Т-клетки памяти в эпителии простаты цитотоксичнее своих «собратьев» в строме

Простата — это секреторный орган, выступающий в качестве первой линии защиты мужской репродуктивной системы от патогенов. Уже известно, что микробиом мочевыводящих путей способен провоцировать воспаление простаты, которое может повышать риск развития рака. Важную роль в защите от патогенов играют тканерезидентные СВ8⁺ Т-клетки памяти.  Авторы статьи в журнале Immunity подробно изучили эти клетки у мышей и выявили две субпопуляции с разным фенотипом, каждая из которых заселяет свою анатомическую нишу — это свойство важно учитывать при разработке методов лечения заболеваний простаты. 

Опыты проводили на мышах. Для того, чтобы индуцировать Т-клетки памяти простаты, авторы инфицировали самцов вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV). Это популярная модель для изучения CD8⁺ Т-клеток памяти в различных тканях. За день до заражения мышам подсаживали помеченные CD8⁺ T-клетки памяти, специфичные к антигену LCMV, а чтобы отличить тканерезидентные клетки от клеток периферической крови, им также внутривенно вводили антитело к CD90.2 (Thy1.2). 

Помеченные Т-клетки в простате экспрессировали CD69 и CD103 — маркеры тканерезидентных Т-клеток. Пик их совместной экспрессии приходился на 150-й день после инфицирования, а в период от 50 до 150 дней популяция CD69⁺CD103⁺ поддерживалась на стабильном уровне. Т-клетки памяти сохранялись в простате на протяжении почти всего естественного срока жизни мыши — более 500 дней. Они составляли примерно 40% всей популяции CD8⁺ Т-клеток в простате, причем 80% из них коэкспрессировали CD69 и CD103.

Секвенирование РНК Т-клеток, выделенных из простаты и селезенки инфицированных мышей, выявило повышенную экспрессию генов, связанных с нахождением Т-клеток в нелимфоидных тканях тканерезидентности. Авторы убедились, что Т-клетки в простате были преимущественно собственными клетками хозяина, причем до 100% CD69⁺ T-клеток были резидентными. Ученые сделали вывод, что в ответ на острую инфекцию в тканях простаты сформировалась популяция долгоживущих резидентных CD8⁺ Т-клеток. Их обозначили как Trm.

Эпителиальные клетки простаты экспрессируют рецептор андрогенов (AR) и нуждаются в андрогенах для дифференцировки. Ученые предположили, что андрогены могут также служить специфичным тканевым фактором, влияющим на формирование популяции Trm-клеток простаты. Эти клетки действительно экспрессировали гены ответа на андрогены, в том числе AR и индуцируемые им гены.  

Фактор роста TGFβ известен регуляторной ролью в формировании и поддержании Т-клеток. Опыты с нокаутом рецептора к нему показали, что сигналинг CD103+ TGFβ необходим для поддержания Т-клеток простаты, причем только эта популяция нуждается в данном факторе. 

Другой важный фактор, поддерживающий пролиферацию, дифференцировку и гомеостаз CD8⁺ T-клеток памяти — это интерлейкины IL-15 и IL-7. Ученые подтвердили роль обоих интерлейкинов в поддержании Trm в простате.

Исследователи подтвердили, что резидентные СВ8⁺ Т-клетки памяти в простате предотвращают повторное заражение. Они защищали мышей от инфекции даже в случае, когда количество CD8⁺ Т-клеток в кровотоке снизили с помощью антитела к альфа-цепи CD8. При повторной стимуляции антигеном ex vivo эти Т-клетки продуцировали меньше цитокинов, чем Тrm-клетки других тканей. 

Наконец, ученые пространственно охарактеризовали резидентные СВ8⁺ Т-клетки памяти в простате мышей. Они показали, что популяция этих клеток гетерогенна и специфична для анатомических ниш. Так, CD8⁺ Т-клетки в эпителии простаты высоко экспрессировали маркеры резидентных клеток, а их фенотип был ближе к эффекторному. При этом в эпителии простаты были наиболее высоки уровни IL-15 и TGFβ. Клетки в стромальной ткани простаты, где выше уровень провоспалительного IL-18, экспрессировали больше рецептора к нему. Напротив, уровни экспрессии генов ответа на TGFβ и  маркеров резидентности в этих CD8⁺ Т-клетках были ниже. 

Работа демонстрирует, что популяция CD8⁺ T-клеток простаты — ключевых участников ответа на инфекцию — пространственно диференцирована, например, субпопуляция с эффекторным фенотипом находится в эпителии простаты. Также субпопуляции Т-клеток простаты отличаются друг от друга потребностью в цитокинах, и авторы полагают, что эти данные улучшат разработку методов лечения заболеваний простаты, таких как хроническое воспаление или рак. 

Рециркулирующие регуляторные Т-клетки способствуют регенерации тимуса