Т-клетки, секретирующие биспецифические антитела, снизили риск рецидивов множественной миеломы у мышей

В последние годы CAR-T терапия показала себя очень успешной в лечении злокачественных гематологических заболеваний, и несколько препаратов CAR-T получили одобрение FDA. Кроме того, системное введение биспецифических TCE-антител (от T cell engagers), направленных против T-клеточного антигена CD3 и заданного опухолевого антигена, также хорошо показало себя в клинике. Однако недостатком обоих подходов при терапии множественной миеломы остается высокая частота рецидивов. Испанские ученые разработали новую стратегию противораковой терапии, основанную на использовании модифицированных T-клеток, секретирующих TCE-антитела против B-клеточного антигена BCMA. Их обозначили как STAb-T клетки. Работа опубликована в Science Advances.

Авторы исследования получили последовательность, кодирующую TCE-антитело с доменами анти-BCMA × анти-CD3, и интегрировали ее в лентивирусный вектор. В качестве контроля они использовали лентивирусный вектор, кодирующий CAR второго поколения с сигнальными доменами 4-1BB–CD3ζ, направленный против BCMA. Оба конструкта вводили в клетки линии Jurkat. Полученные трансдуцированные клетки либо секретировали TCE-антитело (такие клетки были обозначены как J-STAb-T), либо, в случае контроля, экспрессировали на своей поверхности CAR против BCMA (J-CAR-T). Дальнейшие исследования продемонстрировали, что J-STAb-T формируют классические иммунные синапсы с клетками-мишенями.

Далее ученые использовали оба конструкта для трансдукции первичных T-клеток, и снова эффективность трансдукции в обоих случаях была одинакова. В трансдуцированных клетках в обоих случаях (BCMA-CAR⁺ и BCMA-TCE⁺ клетки) соотношение CD4:CD8 оставалось неизменным, и в целом среди клеток преобладал эффекторный фенотип. Однако для проявления цитотоксического воздействия в случае BCMA-TCE было достаточно гораздо меньшего соотношения числа эффекторных клеток к числу клеток-мишеней при совместной культивации, а клетки BCMA-CAR⁺ демонстрировали меньшую эффективность.

Дальнейшие исследования показали, что противоопухолевая активность STAb-клеток обусловлена тем, что они привлекают T-лимфоциты к опухолевым клеткам, несущим BCMA, за счет связывания TCE с Т-клеточным маркером CD3. Также оказалось, что CAR T-клетки, направленные против BCMA, не могли контролировать численность клеток множественной миеломы при любых соотношениях численности эффекторных клеток к клеткам-мишеням. При этом STAb-клетки демонстрировали эффективность даже в тех случаях, когда эффекторных клеток было в четыре раза меньше,чем опухолевых. Такая закономерность была продемонстрирована и на мышиной модели множественной миеломы. Как в культуре, так и в мышиной модели STAb-клетки успешно контролировали численность клеток множественной миеломы. Более того, STAb-клетки способствовали формированию у мышей T-клеточной иммунологической памяти.

Авторы работы подчеркивают, что разработанный ими подход может стать альтернативой существующим методам терапии с помощью CAR-T клеток или TCE, поскольку существенно снижает риск рецидивов.

CAR-T клетки уничтожают опухоль эффективнее, если экспрессировать в них химерный вариант CTLA-4