Тековиримат ускоряет элиминацию вируса мпокс

Противовирусный препарат тековиримат одобрен FDA для лечения оспы человека у взрослых и детей, вызванной вирусом натуральной оспы. Позже Европейское агентство лекарственных средств (EMA) одобрило его для лечения оспы человека, мпокс и ряда других инфекций, однако одобрения FDA для лечения мпокс препарат пока так и не получил. Данных об эффективности тековиримата при инфицировании мпокс недостаточно, несмотря на его использование в начале вспышки 2022 года.

В журнале PLoS Biology опубликованы результаты ожидаемого противовирусного действия тековиримата у людей, инфицированных мпокс, при различных режимах дозирования. Авторы работы провели доклинические испытания на макаках, а затем воспользовались математическим моделированием, чтобы описать динамику вирусного заражения и предсказать эффективные сроки лечения у людей.

В доклиническую фазу исследования включили 24 макаки. Их рандомизировали в равном соотношении по полу на четыре группы: отсутствие лечения, 3 мг тековиримата/кг/день, 10 мг/кг/день или 20 мг/кг/день. В начале испытания всех особей заражали штаммом мпокс Zaire-79 в летальной дозе 5×10⁷ БОЕ (бляшкообразующих единиц). С четвертого дня начинали лечение, которое продолжалось 14 дней. Животных без лечения подвергали эвтаназии между 12 и 16 днями эксперимента. Пробы крови отбирали сразу после заражения, затем на 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 и 28 день. Концентрации тековиримата в крови определяли до введения дозы, через 30 минут, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы на первый, седьмой и четырнадцатый дни лечения препаратом.

После введения летальной дозы мпокс у всех животных определялась высокая вирусная нагрузка. В группах приема тековиримата наблюдалась 100% выживаемость с быстрым снижением виремии после начала лечения. Исследование связи «доза-эффект» для тековиримата у приматов проводили с помощью математического моделирования и полученных в эксперименте данных. Модель точно воспроизводила дозозависимые концентрации препарата в плазме. Полумаксимальная эффективная концентрация (EC₅₀) тековиримата составляла 1,6 нг/мл, для достижения 90% противовирусного эффекта (EC₉₀) необходимо 14,4 нг/мл лекарства. Модель предсказывала, что для достижения EC₉₀ при дозах 10 или 20 мг/кг/день необходимо в среднем 8 или 4 дня лечения, соответственно; средняя эффективность препарата составляла 84%, 94% и 97% при дозах 3, 10 и 20 мг/кг тековиримата в день.

В клинической фазе исследования приняли участие взрослые с инфекцией мпокс в нетяжелой форме, которые не получали противовирусного лечения тековириматом. Пациенты самостоятельно собирали пробы с пораженных участков кожи на 1, 8, 15, 22, 29 и 57 дни после включения в исследование. В собранных образцах (n=264) ученые определяли ДНК мпокс методом количественной ПЦР, а также оценивали вирусную нагрузку в культуре. Моделирование динамики вирусного поражения кожи у пациентов проводили на отобранных данных 54 мужчин с известной датой заражения.

Чтобы предсказать эффективность тековиримата в дозировке 800–1800 мг/день в плазме и очагах поражения у пациентов, авторы использовали ранее разработанную модель на здоровых добровольцах. По данным моделирования, концентрация в месте действия постепенно возрастает до 40–100 нг/мл в зависимости от дозы, а для достижения EC₉₀ необходимо от трех до пяти дней лечения. Предсказанная эффективность препарата составила 98% для всех дозировок.

Моделирование, проведенное на основе данных инфицированных мужчин без лечения, предсказывало пик вирусной нагрузки примерно на 9 день после заражения. Вирус мпокс не выявлялся в поражениях кожи в среднем через 16 дней, а через 29 дней вирус не определялся в крови.

Прогнозирование противовирусного действия тековиримата на динамику вируса у человека исследователи проводили на объединенных доклинических и клинических данных. Согласно данным моделирования, лечение тековириматом в течение 14 дней с момента появления симптомов сокращало среднее время выявления вируса на шесть дней при анализе методом ПЦР и на четыре дня в культуре.

Ученые отмечают, что для достижения максимальной эффективности противовирусное лечение должно начинаться до наступления пика вирусной нагрузки или сразу после контакта с вирусом. В таком случае модель предсказывала сокращение присутствия детектируемого в культуре уровня вируса на 7–10 дней в зависимости от дозы. Лечение снижало пик вирусной нагрузки, вероятность пика виремии ниже порога заражения увеличивалась с возрастанием дозы препарата: 26% при приеме 400 мг тековиримата 2 раза в день, 40% при приеме 600 мг 2 раза в день, 54% — 600 мг 3 раза в день.

По мнению авторов, полученные данные говорят о пользе раннего назначения тековиримата против мпокс, в том числе в качестве постконтактной профилактики.