Терапия бокового амиотрофического склероза должна быть направлена на нейроны головного мозга

Американские ученые обнаружили, что развитие бокового амиотрофического склероза (БАС) начинается не со спинного мозга, а с головного. Мотонейроны головного мозга погибают независимо от нейродегенерации в спинном мозге и могут быть самостоятельной мишенью для терапии. Исследователи также показали, что оверэкспрессия гена Uchl1 обращалет вспять патологические изменения мотонейронов, характерные для БАС.

Credit:

herraez | 123rf.com

Ученые из Северо-Западного университета (Чикаго, США) доказали, что головной мозг — не менее важная мишень для терапии бокового амиотрофического склероза, чем спинной мозг.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — заболевание, которое характеризуется гибелью двигательных нейронов. Их утрата приводит к развитию паралича и атрофии мышц, как это произошло, например, со Стивеном Хокингом. Ранее сложилось убеждение, что БАС начинается с поражения двигательных нейронов спинного мозга и лечение должно быть направлено в первую очередь на поддержание этих клеток. Напротив, гибель верхних мотонейронов (ВМН), принадлежащих моторной коре головного мозга, рассматривалась как следствие дегенерации нейронов в спинном мозге.

В нновом исследовании американские ученые опровергли эту гипотезу. В качестве объекта для экспериментов они выбрали мышей с нокаутом гена Uchl1. Этот ген высокоактивен в ВМН на протяжении их жизненного цикла и кодирует белок убиквитин-С-концевую гидролазу, который способен присоединять молекулы убиквитина к другим белкам или удалять их, то есть является важным элементом системы деградации белков

Мутации в гене Uchl1 у людей приводили к таким тяжелым двигательным патологиям, как параплегия (потеря подвижности нижних конечностей). У мышей с нокаутом гена во всех клетках Uchl1-/- наблюдалась схожая симптоматика, которой сопутствовали нарушение интеграции двигательных нейронов в нервные контуры, прогрессирующая потеря ВМН, а также повреждение нервно-мышечных соединений, образуемых нейронами спинного мозга.

Чтобы оценить вклад нейродегенеративных процессов в спинном мозге в гибель нейронов в головном, исследователи разделили мышей на две группы: у одной ген Uchl1 избирательно инактивировали в ВМН, у другой — в двигательных нейронах спинного мозга. Нокаут только в ВМН с сохранным геном в клетках спинного мозга вызывал у животных те же изменения, что и Uchl1-/-. В то же время клеточные изменения у спинномозговых нокаутов были сопоставимы с теми, что наблюдались у контрольных мышей с сохранным геном.

Доставка функционирующего гена Uchl1 посредством вектора только к ВМН привела к полному восстановлению сомы, дендритов и шипиков нейронов у мышей Uchl1-/-, хотя в двигательных нейронах спинного мозга ген так и остался инактивированным. Получается, что дегенерация или восстановление интеграции двигательных нейронов в головном мозге происходит независимо от нейронов спинного мозга, а корковые нейроны являются полноценными мишенями для терапии.

Ученые также обнаружили, что оверэкспрессия Uchl1 нейтрализовала повреждения ВМН, вызванные двумя независимыми механизмами, каждый из которых может быть причиной БАС. В одном случае патологияч была обусловлена мутацией в гене Sod1, которая нарушает пространственную структуру белка; вторая — мутацией в гене Tardp, провоцирующей накопление липких белковых комков внутри клеток. Обе патологии наблюдаются в нейронах головного мозга более чем у 95% пациентов с БАС, а также при других заболеваниях, связанных с поражением верхних мотонейронов.

Интересно отметить, что потенциал Uchl1 и его белка как нейропротектора достаточно широк. Так, комплекс TAT-UCHL1 способствовал выживанию нейронов в мышиных моделях черепно-мозговых травм, гипоксии и болезни Альцгеймера.

Таким образом, исследователи предложили новый подход к лечению поражений двигательных нейронов. Он заключается в сохранении нейронов головного мозга, гибель которых происходит независимо от состояния спинного мозга. Перспективной мишенью для генной терапии представляется ген Uchl1. Хотя он не был непосредственно связан с БАС, кодируемый им белок оказался эффективен в борьбе с двумя основными патологиями, характерными для БАС.

Источник

Genç, B., et al. // Upper motor neurons are a target for gene therapy and UCHL1 is necessary and sufficient to improve cellular integrity of diseased upper motor neurons. // Gene Therapy, 2021, published 2 December 2021. DOI: 10.1038/s41434-021-00303-4

Добавить в избранное

Вам будет интересно