Транскрипционная сигнатура ORACLE дает оценку рисков на ранних стадиях рака легких

Немелкоклеточный рак легких широко распространен и опасен, при этом из-за генетической неоднородности опухолей даже транскрипционный анализ биопсийных образцов имеет невысокую точность прогнозирования рисков. Исследователи из Великобритании показали, что тест ORACLE, анализирующий уровни транскрипции 23 генов, дает более точный прогноз для людей с аденокарциномой легких, чем другие существующие сигнатуры.

Credit:
123rf.com

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) — причина 85% смертей от рака легких в мире, из которых 50% приходится на аденокарциному легкого. Есть потребность в точном прогнозировании индивидуальных рисков для выбора стратегии лечения: например, у пациентов с первой стадией НМРЛ обычно удаляют опухоль хирургическим путем без химиотерапии, но при этом 5-летний уровень смертности среди них достигает 15%. Для более точного прогнозирования в настоящее время анализируют транскриптомы раковых клеток после биопсии или резекции опухоли. Транскриптомные биомаркеры позволяют оценить агрессивность рака. Однако при типичной биопсии захватывается менее 1% массы опухоли, а поскольку новообразования часто бывают генетически гетерогенными, результаты прогнозирования недостаточно точны. Повторные анализы 30–40% опухолей дают разные прогностические баллы в зависимости от положения иглы для биопсии. Взять же большое количество биопсий или исследовать всю опухоль не всегда представляется возможным.

Исследователи из Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и Лондонского университетского колледжа (Великобритания) подтвердили высокую точность прогностической транскрипционной сигнатуры ORACLE (Outcome Risk Associated Clonal Lung Expression), которая включает всего 23 гена.

Сигнатура ORACLE была разработана в 2019 году. Авторы показали, что на транскриптомную внутриопухолевую гетерогенность влияет хромосомная нестабильность раковых клеток, и идентифицировали гены, экспрессия которых изменяется однотипно в пределах одной опухоли, причем изменения часто вызваны повышением копийности ДНК на ранних стадиях ее эволюции. В ретроспективных анализах данных более 900 пациентов с аденокарциномой эта сигнатура сохраняла связь с выживаемостью независимо от клинико-патологических факторов риска.

В новом исследовании авторы протестировали ORACLE на данных РНК-секвенирования (RNA-seq) валидационной когорты — 369 образцов опухолевой ткани от 158 пациентов с аденокарциномой, включенных в исследование TRAcking Cancer Evolution through therapy (Rx) (TRACERx). Все первичные опухолевые области были отобраны у пациентов, не получавших лечения.

Тест ORACLE классифицировал опухоли как высоко- или низкорисковые, при этом более высокий балл означает более высокий риск распространения рака. Также выделяли группу дискордантного риска (с противоречивыми оценками), но она была существенно меньше, чем при использовании шести других сигнатур (19% против 25–44%). Лишь одной ранее опубликованной сигнатуре ORACLE незначительно уступал в согласованности данных по различным образцам одного пациента; он показал наилучшие результаты при минимальном количестве биопсий.

Пятилетняя выживаемость пациентов была существенно выше в группе с низким риском по ORACLE. Связь оценки риска с выживаемостью оставалась значимой при корректировке по полу, возрасту, продолжительности курения и другим факторам. Аналогичные результаты были получены при анализе 70 пациентов с первой стадией аденокарциномы легких, для которых прогностический биомаркер может оказаться наиболее полезным.

Ранее авторы установили, что показатели риска ORACLE повышаются в образцах метастазов, и это означает, что ORACLE может служить сигнатурой метастазирования. В новой работе они проверили, изменяется ли экспрессия маркеров риска в первичной опухоли. Сравнение показателей ORACLE в нормальных тканях и на различных стадиях рака показало постепенное увеличение экспрессии. В то же время различия в значениях баллов указывали на то, что летальные субклоны, которые дадут начало метастазам, могут быть обнаружены этим методом и в первичных опухолях.

Затем авторы использовали доступные данные по чувствительности линий клеток аденокарциномы к 359 существующим препаратам и транскриптомные профили для этих линий, чтобы определить, можно ли по баллам ORACLE прогнозировать чувствительность к лекарствам. Среди одобренных FDA препаратов только чувствительность к цисплатину коррелировала с высоким риском по ORACLE, но кроме того, еще более 20 исследуемых малых молекул могут оказаться эффективными против таких новообразований. Таким образом ORACLE в перспективе можно использовать для отбора пациентов, которым химиотерапия принесет наибольшую пользу.

Чтобы лучше понять механизмы, обеспечивающие эффективность ORACLE, авторы изучили взаимосвязь между изменением клональной экспрессии РНК и ранее описанными в TRACERx генетическими показателями эволюции рака легких. (Для этого дополнительно подобрали исследовательскую когорту — 450 опухолевых областей от 184 пациентов с аденокарциномой.) Ученые обнаружили, что пространственно неравномерные изменения в геномах раковых клеток влияют на балл ORACLE, иначе говоря, изменяют транскрипцию 23 генов, входящих в сигнатуру.

Таким образом, тест ORACLE прогнозирует общую выживаемость при раке независимо от используемых в настоящее время клинических факторов риска и превосходит другие существующие сигнатуры, в том числе при раке легких 1 стадии. Он может помочь врачам принимать более обоснованные решения о лечении людей с раком легких на начальных стадиях, снизить риск рецидива или метастазирования.


Транскрипты «темной материи» генома — потенциальные биомаркеры заболеваний

Источник

Biswas D. et al. Prospective validation of ORACLE, a clonal expression biomarker associated with survival of patients with lung adenocarcinoma // Nature Cancer (2025), published online 09 January 2025. DOI:  10.1038/s43018-024-00883-1

Добавить в избранное