Трипептид уменьшает проявления неалкогольного стеатогепатита у мышей и обезьян

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и ее наиболее тяжелой формы, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), растет. Частота НАЖБП в мире, по оценкам, достигла 32,4%, а НАСГ — 1,5–6,5%. Фармакотерапии этого заболевания пока не существует. Одна из проблем с разработкой лекарства — результаты доклинических исследований (на животных) плохо трансформируются в клинические результаты. В качестве модельных животных чаще всего используют мышей, однако они не вполне точно имитируют заболевание у человека, что, очевидно, связано с различиями в механизмах индукции болезни. Патогенез неалкогольного стеатогепатита сложен и включает множество процессов, происходящих как в печени, так и вне ее.

Один из причинных факторов и терапевтическая мишень при НАСГ — нарушение регуляции метаболизма глицина. Авторы нового исследования сообщают, что трипептид DT-109 (Gly-Gly-Leu) дозозависимо снижает проявления стеатогепатита у мышей. DT-109, разработка компании Diapin Therapeutics, как было показано еще десять лет назад, снижает уровень глюкозы в крови мышей, в том числе при диабете; сейчас его испытывают и при НАСГ.

Мыши в течение 12 недель получали рацион, богатый холестерином, фруктозой и жирами, который провоцировал развитие НАСГ. Затем еще 12 недель на той же диете им давали перорально DT-109 в дозах 15, 45, 150 и 450 мг/кг в день; контрольная группа получала воду. Чем больше была доза, тем заметнее снизились гепатомегалия, стеатогепатит и фиброз печени.

Чтобы повысить вероятность успешной трансляции в клинические испытания, авторы разработали модель НАСГ на нечеловекообразных обезьянах (макаках-крабоедах). Идея была в том, чтобы модель гистологически и транскрипционно имитировала НАСГ человека. Авторы исследовали самцов старше 9 лет, среди них отобрали 20 особей, предрасположенных к НАСГ по физическим и биохимическим признакам, а также по результатам гистологического анализа биопсии печени. У них тоже вызывали НАСГ с помощью специально разработанной диеты. Как гистологический анализ, так и секвенирование РНК образцов печени, выявляющее дифференциально экспрессируемые гены, подтвердили, что болезнь развивается так же, как у людей. В частности, снижалась экспрессия генов, индуцирующих деградацию жирных кислот (например, PPARA), и возрастала экспрессия генов, участвующих в провоспалительной и профибротической передаче сигналов (NLRP3 и TGFB1).

Мультиомный подход, сочетающий транскриптомику, протеомику, метаболомику и метагеномику, показал, что DT-109 обращает вспять стеатоз печени и предотвращает прогрессирование фиброза у приматов. Это происходит не только за счет стимуляции деградации жирных кислот и образования глутатиона, как у мышей, но также за счет модуляции микробного метаболизма желчных кислот в кишечнике. Так, DT-109 снижает количество циркулирующих желчных кислот и ингибирует выработку гепатотоксичной литохолевой кислоты, которая связана с риском НАЖБП у людей.

Результаты, полученные на приматах, должны легче транслироваться на человека. Авторы подчеркивают, что эти результаты демонстрируют клинический потенциал DT-109 и необходимость его клинической оценки.