Антигены мяса и молока стимулируют противоопухолевый иммунитет в тонком кишечнике

Опухоли желудочно-кишечного тракта создают существенную нагрузку на здравоохранение. Хотя в тонком кишечнике опухоли появляются относительно редко (к ним относится 3‑6% всех новообразований в ЖКТ и 1‑3% злокачественных), они опасны, так как часто развиваются бессимптомно и диагностируются на поздних сроках. Факторы, влияющие на развитие таких опухолей, недостаточно изучены. Все больше данных говорит о том, что важную роль в этом процессе играют иммунные реакции, поэтому стоит обратить пристальное внимание на иммуногенные компоненты пищи.

Исследовательская группа под руководством Хироси Оно из Центра интегративной медицины РИКЕН (Япония) обнаружила, что пищевые антигены могут замедлять рост опухолей в ЖКТ, особенно в тонком кишечнике. Они детально изучили механизмы, с помощью которых эти белки активируют иммунную систему, предотвращая развитие опухолей. Результаты опубликованы в журнале Frontiers in Immunology.

Об антигенах пищи обычно пишут в негативном ключе, например, об аллергических реакциях, которые вызывают арахис, моллюски, хлеб, яйца или молоко. Хироси Оно с соавторами ранее показали, что пищевые антигены активируют иммунную систему в тонком кишечнике, но не в толстом. Известно, что активация клеток иммунной системы бактериальными антигенами может подавлять развитие опухолей кишечника. В новой работе исследователи из РИКЕН проверили, могут ли антигены пищи действовать аналогичным образом.

В работе было использовано несколько линий мышей, в том числе имеющая мутацию в гене-супрессоре опухоли Apc (Apc^min/+). У таких мышей, как у людей с семейным аденоматозным полипозом, чаще развивались опухоли тонкого и толстого кишечника. Мыши жили в стерильных условиях и для исключения влияния антигенов микробиома имели стерильный кишечник.

Активация иммунных клеток пищевыми и бактериальными антигенами происходит в пейеровых бляшках — скоплениях лимфатических фолликулов в слизистой оболочке кишки. Бактерии и компоненты пищи в пейеровы бляшки транспортируют специальные клетки эпителия — М-клетки (см. рисунок), после чего антигены контактируют с дендритными клетками и макрофагами. Эти антигенпрезентирующие клетки, в свою очередь, активируют хелперные CD4+ Т- клетки, продуцирующие интерферон гамма, CD8+ Т-клетки, способные подавлять развитие опухолей. С другой стороны, антигены кишечной микробиоты могут также способствовать дифференцировке регуляторных Т-клеток, ингибирующих иммунный ответ.

Сначала мышей Apc^min/+ кормили обычным кормом и кормом, не содержащим антигенов. Оказалось, что корм без антигенов резко повышает количество опухолей в тонком кишечнике, но не в толстом. При этом в слизистой оболочке тонкого кишечника стало меньше Т-клеток

Далее исследователи добавили альбумин, широко распространенный антиген молока и мяса, к безантигенной диете, так что количество антигенных компонентов стало таким же, как в обычном корме. У мышей на такой диете количество опухолей кишечника снизилось до контрольного уровня. Ученые сделали вывод, что в данном случае важно именно общее содержание антигенов, а не состав пищи.

Чтобы детально исследовать влияние пищевых антигенов на опухолеобразование, авторы получили мышей, лишенных пейеровых бляшек или с пейеровыми бляшками, но без М-клеток в них. (Для элиминации клеток определенного типа у животного использовали технологию Cre-Lox.)

Отсутствие пейеровых бляшек у мышей Apc^min/+ способствовало образованию опухолей так же, как и корм без антигенов, и тоже снизилась индукция Т-клеток. Эксперимент с мышами, лишенными М-клеток, подтвердил их участие в захвате антигенов и необходимость для активации иммунного ответа.

Наконец, авторы проанализировали состав клеток иммунной системы, которые активируются пищевыми антигенами, с помощью секвенирования РНК единичных клеток (scRNA-seq) на платформе 10x Genomics. 

Отсутствие антигенов не оказало заметного влияния на количество лимфоидных клеток врожденного иммунитета (ILC), но количество Т-клеток было существенно снижено, в том числе эффекторных CD8+ Т-клеток. Что касается дендритных клеток и макрофагов, у них была подавлена способность к презентации антигенов. Стоит отметить, что у мышей на безантигенной диете не отмечались воспалительные процессы в кишечнике, следовательно, они не могли повлиять на опухолеобразование.

Это исследование важно для клинической практики. Некоторые специальные лечебные диеты содержат простые аминокислоты, а не белковые антигены. Иногда подобные диеты выбирают желающие похудеть. Новое исследование подчеркивает риски таких диет, в первую очередь для людей с семейной предрасположенностью к онкозаболеваниям ЖКТ, и необходимость врачебной консультации перед их использованием.

Микробиом регулирует иммунные клетки кишечника