Цитокины вызывают тревожность на фоне воспаления

Иммунные сигналы способны влиять на поведение, особенно остро это проявляется при воспалении: тревожность, подавленное настроение и нарушения сна часто сопровождают инфекции и аутоиммунные заболевания. Однако механизмы, связывающие иммунную активность с работой конкретных нейронных цепей, не до конца ясны. В работе, опубликованной в Cell, команда исследователей из Массачусетского технологического института и Гарвардского университета показала, что IL-17A и IL-17C напрямую воздействуют на популяцию нейронов в миндалевидном теле, повышая их активность и вызывая тревожное поведение. Противовоспалительный цитокин IL-10, напротив, снижает активность тех же нейронов и оказывает анксиолитический (снимающий тревогу) эффект.

Используя мышиную модель псориаза, исследователи блокировали IL-17RA с помощью нейтрализующих антител — аналогичный подход применяется в клинической практике. Хотя воспалительные поражения кожи действительно уменьшались, у животных развивалось ярко выраженное тревожное поведение. Повышенная тревожность сопровождалась увеличением уровней IL-17A и IL-17C в крови. Такие же поведенческие эффекты наблюдались у животных с генетической делецией гена рецептора в эпителии кишечника, что указывает на важную роль периферической регуляции IL-17RA в формировании аффективных состояний.

Анализ экспрессии IL-17ra в мозге показал, что она повышена в переднем отделе базолатерального миндалевидного тела (BLAa) — области, связанной с чувством страха и тревоги. Авторы визуализировали экспрессию IL-17RA в глутаматергических нейронах этой области. Таким образом была идентифицирована нейронная популяция, по-видимому, воспринимающая сигналы иммунной системы.

Чтобы проверить, как влияет IL-17RA на поведение, исследователи активировали или ингибировали соответствующие нейроны в BLAa, используя хемогенетические методы. Активация этих клеток усиливала тревожность, тогда как их подавление эффекта не давало. Аналогичные результаты были получены при введении IL-17A непосредственно в мозг, что сопровождалось увеличением экспрессии FOS — маркера нейронной активации. Эти данные доказывают, что IL-17A напрямую модулирует поведение через воздействие на определенные нейроны BLAa.

Провоспалительный цитокин IL-17C, оказался вторым участником нейронной модуляции. Ученые показали, что рецепторная субъединица IL-17RE, необходимая для восприятия клетками IL-17C, коэкспрессируется с IL-17RA в тех же нейронах BLAa. Прямое введение IL-17C в мозг вызывало у мышей тревожность и активацию этих нейронов, как и IL-17A.

Для подтверждения ключевой роли IL-17RA в BLAa исследователи удалили этот рецептор локально, введя в область миндалевидного тела вирусы с Cre-рекомбиназой. В этих условиях даже при системном повышении IL-17A/C тревожность не развивалась, а уровень FOS в нейронах BLAa оставался низким. Таким образом, IL-17RA оказался необходимым участником, связывающим периферическое воспаление с нейронной активностью и поведенческими изменениями.

С помощью электрофизиологических измерений в срезах мозга было показано, что IL-17A и IL-17C увеличивают возбудимость IL-17RA+ нейронов в BLAa. Эти эффекты исчезали при удалении рецептора IL-17RA, подтверждая, что оба цитокина действуют как нейромодуляторы через один и тот же рецепторный путь.

Мультиплексный анализ цитокинов показал, что блокировка IL-17RA также влияла на количество IL-10 в сыворотке крови, снижая его концентрацию. Его рецептор, IL-10RA, также экспрессируется в IL-17RA+ клетках. Интересно, что этот противовоспалительный цитокин действует на ту же популяцию нейронов в BLAa, но оказывает обратный эффект. Введение IL-10 снижало возбудимость нейронов, а нейтрализация IL-10RA в мозге приводила к тревожному поведению. То есть нейроны BLAa воспринимают сигналы как от воспалительных, так и от противовоспалительных медиаторов, что позволяет гибко регулировать поведение в зависимости от состояния иммунной системы.

Данная работа описывает молекулярные механизмы взаимодействия иммунной и нервной систем, объясняя связь между воспалением и тревожным состоянием. Полученные данные могут стать основой для разработки новых подходов к лечению психических состояний, связанных с иммунной дисфункцией.

Чесание способствует воспалению кожи, но при этом помогает защититься от патогенов