Тяжесть COVID-19 зависит от гликозилирования иммуноглобулинов G

Исследователи из Стэнфордского университета нашли новую характеристику антител у больных COVID-19, связанную с тяжестью болезни. Антитела, образующиеся при инфекции, могут связываться с вирусными частицами, опосредуя их нейтрализацию. Однако иммунные комплексы могут также способствовать воспалению и более тяжелому течение заболевания. Как именно антитела влияют на инфекцию, отчасти зависит от структуры их Fc-домена, который взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток иммунной системы.

В ответ на появление вируса В-клетки вырабатывают антитела класса IgM, затем антитела IgA и IgG. При этом IgA играет главную роль в иммунитете слизистой оболочки, а IgG — основной изотип системного противовирусного иммунитета. Функции IgG как раз и обусловлены взаимодействиями с эффекторными иммунными клетками, которые экспрессируют рецепторы Fc-домена — FcγR. Характеристики воспалительного ответа определяются составом рецепторов и силой их взаимодействий с Fc. Сила взаимодействий, в свою очередь, зависит от структурного разнообразия подклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4) и от посттрансляционных модификаций Fc-доменов.

До настоящего времени оставалось неизвестным, отличается ли строение Fc-доменов антител у пациентов с легкой или тяжелой формой COVID-19. Чтобы решить эту проблему, ученые из США провели многомерный анализ антител у 43 взрослых пациентов с тяжелой (требующей госпитализации) формой COVID-19 и у 18 — с легкой (амбулаторной) формой. Кроме того, проанализировали около 800 образцов крови детей с положительным ПЦР-тестом, поскольку у детей редко диагностируется COVID-19 и почти никогда не развивается тяжелая форма.

Выяснилось, что при тяжелой форме COVID-19 вырабатывается больше антител IgG1 со сниженным фукозилированием (или высоким афукозилированием) Fc, чем у пациентов с легкой формой или у детей с положительным результатом теста. Афукозилированный IgG1 Fc был наиболее явно выраженным признаком, отличающим тяжелую и легкую формы COVID-19. Известны провоспалительные свойства этой формы антител.

Гликозилирование антител также может зависеть от возраста и пола. Поэтому авторы провели многомерный регрессионный анализ образцов пациентов, чтобы определить, могли ли возраст и пол играть роль в регуляции Fc-гликанов. Пол значительно коррелировал с афукозилированием Fc, чего нельзя сказать про возраст. Среди госпитализированных пациентов уровень афукозилированных IgG1 против рецепторсвязывающего домена (RBD) S-белка коронавируса у мужчин был выше, чем у женщин. У пациентов с легкой формой COVID-19 подобных различий не наблюдалось.

Афукозилирование Fc IgG1 в несколько раз повышает его сродство к рецептору FcγRIIIa по сравнению с фукозилированными формами. FcγRIIIa присутствует на моноцитах, макрофагах и NK-клетках здоровых взрослых и может усиливать активацию этих клеток, продукцию провоспалительных цитокинов и активность цитотоксических эффекторных клеток.

Чтобы определить, влияют ли разные уровни фукозилирования IgG1 на их способность связывать, авторы измерили кажущуюся константу диссоциации очищенных сывороточных IgG пациентов с тяжелой формой COVID-19 FcγRIIIa. Действительно, иммуноглобулины G пациентов с повышенным содержанием афукозилированных IgG1 к RBD демонстрировали примерно в три раза более высокое сродство к рецептору, чем IgG пациентов со средним афукозилированием и в 5-6 раз более высокое, чем IgG с низким афукозилированием IgG1. Высокое афукозилирование также коррелировало с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и активацией естественных киллеров.

Интересно, что высокий уровень афукозилированного IgG1 также наблюдался у пациентов с тяжелым протеканием лихорадки денге, а повышенное афукозилирование антител против вируса денге предсказывало риск развития болезни у младенца, отмечают авторы. Они предполагают, что дальнейшие исследования помогут оценить перспективы гликозилированных Fc структур в качестве биомаркеров риска тяжелого течения COVID-19.