Тяжесть протекания лейшманиоза связана с микробиомом кожи и иммунитетом хозяина

Лейшманиоз — это зоонозная паразитическая инфекция, передающаяся человеку через укусы москитов и вызванная простейшими Leishmania braziliensis. Инфекция ассоциирована с язвенными поражениями; медикаментозное лечение имеет низкую эффективность. Исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, показало влияние микробиома кожи на исход заболевания у 62 пациентов. Установлено, что высокая нагрузка Staphylococcus spp. коррелирует с медленным заживлением кожных поражений. Кроме этого, было отмечено, что блокирование рецептора IL-1β или IL-1 значительно снижает тяжесть заболевания у инфицированных L. braziliensis мышей, колонизированных S. aureus.

Авторы работы провели интегративный мультиомный метаанализ в группе из 62 пациентов, инфицированных L. braziliensis. Для этого они секвенировали 16S рибосомальную РНК из мазков пораженной кожи и контралатерального участка (здоровый участок кожи, противоположный пораженному) для установления профиля микробных сообществ. Также были собраны биоптаты пораженных участков для изучения микробного состава глубоких слоев кожи, определения транскриптома хозяина и оценки общей бактериальной нагрузки.

Ученые показали, что бактериальная нагрузка в очагах поражения была выше, чем на участках здоровой кожи. У пациентов было выявлено 148 генов, экспрессия которых повышалась с увеличением бактериальной нагрузки. В том числе повышалась экспрессия генов, отвечающих за провоспалительный иммунный ответ IL-1 (IL1A, IL1B, IL1RN и IL1R2) и хемотаксис нейтрофилов, представленных семейством генов CXCL.

Исследование показало, что заражение L. braziliensis влияет на структуру микробного сообщества по сравнению с контралатеральной кожей. Анализ разнообразия бактерий в очагах выявил, что род Staphylococcus является наиболее представленным в очаге поражения. Также были выделены представители других родов, таких как Corynebacterium и Streptococcus. В то же время на контралатеральном участке кожи пациентов идентифицировали пять наиболее распространенных родов: Nesterenkonnia, Cutibacterium, Kocuria, Micrococcus и Brachybacterium.

Исследователи разделили зараженных пациентов на восемь групп в зависимости от микробного состава очага поражений. Первая группа (М0) имела гетерогенную микробиоту, характерную для здоровой кожи, во второй и третьей группах (М1 и М2) в очагах поражения доминировали Lactobacillus или Finegoldia; в четвертой (М3) отмечена совместная колонизация Streptococcus и Staphylococcus, в пятой (М4) преобладал Streptococcus, в шестой (М5) — Corynebacterium, в седьмой (М6) — Staphylococcus, в восьмой (М7) наблюдали уникальную колонизацию Arcanobacterium, Streptococcus, Corynebacterium и Staphylococcus. Ученые сравнили скорость заживления пораженных участков в зависимости от населяющего их микробиома. М0 был взят как эталонный, поскольку являлся наиболее близким к микробному составу здоровой кожи. Для группы М6 было показано более медленное заживление. В остальных группах различия не были статистически значимыми, однако авторы отмечают, что они содержали меньшее количество пациентов. Интересно, что в группах М6 и М7 выявили повышенную нагрузку L. braziliensis, измеренную методом количественной ПЦР.

Авторы показали, что изменения микробиома связано с усиленной экспрессией провоспалительных генов, включая IL1. Их экспрессия была увеличена в транскрипционных профилях пораженных участков в группах M1-M7 по сравнению с группой M0. Эти результаты подтверждают, что отклонения в микробиоме поражений от профиля M0, характерного для здоровой кожи, ассоциируются с усиленной экспрессией провоспалительных генов.

Род Staphylococcus включает ряд видов, которые по-разному влияют на иммунные реакции хозяина. Например, S. epidermidis является важным комменсалом кожи млекопитающих, обеспечивая их защитные и адаптивные реакции, тогда как S. aureus — распространенная причина инфекций кожи. Мазки, взятые с раневой поверхности, не отражают бактериальную нагрузку в глубоких тканях. Поэтому авторы изучили биоптаты поражений на предмет транскриптов S. aureus. Было выявлено увеличение количества транскриптов S. aureus в глубине кожи, что также связано с плохим клиническим исходом.

Авторы предположили, что S. aureus усиливает индуцированные инфекцией Leishmania провоспалительные программы, влияя на исход болезни. Для проверки этой гипотезы мышей колонизировали S. aureus, выделенными из пораженных участков больных людей, а затем инфицировали L. braziliensis. Колонизация S. aureus привела к увеличению толщины кожи и усилению воспалительного ответа. Поскольку у людей с L. braziliensis было отмечено увеличение транскрипции генов семейства IL-1, у мышей заблокировали рецептор IL-1β или IL-1, что привело к значительному снижению тяжести заболевания. Авторы считают, что IL-1 является критическим фактором, приводящим к увеличению тяжести заболевания при колонизации раневой поверхности S. aureus, и предполагают, что IL-1 может быть терапевтической мишенью при лечении человека.

Таким образом, в исследовании показано, что исход болезни при лейшманиозе зависит от микробного состава пораженного участка. Полученные результаты предполагают новые методы лечения, влияющие на микробиом кожи пациентов, например, применение антибиотиков и пробиотиков.

Выключение гена центрина превращает лейшманию в вакцину против лейшманиоза