У амишей обнаружили вариант гена, снижающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Ученые провели полноэкзомное секвенирование 6890 амишей старого обряда и исследовали, как их генетика связана с маркерами сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо уже известных генетических вариантов выявили новый, который приводит к замене аминокислоты 352 в белке β-1,4-галактозилтрансферазы 1 (p.Asn352Ser). Наличие этого варианта коррелировало с пониженными уровнями холестерина, ассоциированного с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП, LDL-С), и фибриногена в крови, то есть улучшало показатели рисков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ранее у амишей выявляли мутацию, связанную с внезапной остановкой сердца (подробнее — на PCR.NEWS).

Несмотря на то, что вариант p.Asn352Ser присутствовал примерно у 6% амишей, в других популяциях он оказался чрезвычайно редким. Проанализировав данные полногеномного секвенирования 140 000 людей, не принадлежавших к амишам старого обряда, из проекта TOPMed, ученые обнаружили только восемь копий этого аллеля.

Полногеномное секвенирование меньшей выборки из популяции амишей, в которую вошли 1083 человека, подтвердило связь p.Asn352Ser с понижением уровня ЛПНП в крови. Также авторы обнаружили еще 20 новых мутаций, потенциально ассоциированных с риском развития ССЗ. Однако последующий анализ увеличенной выборки не подтвердил их статистическую значимость.

В опытах на клеточной линии COS-7 авторы показали, что вариант p.Asn352Ser примерно в два раза снижает активность β-1,4-галактозилтрансферазы 1.

Используя последовательности экзомов 544 955 человек из проектов DiscovEHR и UK Biobank, авторы показали, что у людей с низким уровнем ЛПНП или повышенным уровнем фермента аспартаттрансаминазы чаще встречаются мутации в гене β-1,4-галактозилтрансферазы 1 (B4GALT1), приводящие к снижению его функции. Отдельно оценить эффект варианта p.Asn352Ser в общей популяции невозможно из-за его редкости. У людей с подобными вариантами были понижены уровни галактозилирования и сиалирования аполипопротеина B100, фибриногена, иммуноглобулина G и трансферрина. Генномодифицированные мыши, экспрессирующие мутантный вариант белка, имели на 38% более низкий уровень LDL-C в крови. Также была подтверждена связь таких вариантов с более низким риском развития болезни коронарных артерий.

Авторы надеются, что в будущем их открытия помогут разработать терапию ССЗ, нацеленную на β-1,4-галактозилтрансферазу 1.