У малярийного плазмодия в Африке развивается резистентность к артемизинину

Ученые Руанды и США провели исследование терапевтической эффективности комбинированной терапии на основе артемизинина против малярии у детей от полугода до пяти лет. Эффективность артеметера и люмефантрина остается высокой, 93,8–97,2% в трех регионах Руанды. Однако частичная резистентность и вызывающие ее мутации все же были зарегистрированы.

Credit:
Marian Galovic | 123rf.com

Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) на данный момент — самый эффективный метод лечения малярии, вызванной малярийным плазмодием Plasmodium falciparum. Производные артемизина выводят основную биомассу паразитов за три дня, а лекарство-партнер очищает организм от оставшейся инфекции за более длительное время. С 2006 года в Руанде используется комбинация артеметера и люмефантрина.

Частичную резистентность плазмодия к артемизинину зарегистрировали в Камбодже в 2008 году, а позже — по всей Юго-Восточной Азии. Резистентность была связана с мутациями в гене kelch 13 P. falciparum: F446I, N458Y, M476I, Y493H, R539T, I543T, P553L, R561H, P574L и C580Y. В Руанде мутацию R561H наблюдали у 7,4% плазмодиев в районе Масака с 2013 по 2015 год и у 4,5% плазмодиев в районе Хуэ в 2019 году. Также встречалась мутация P574L, но реже. Согласно рекомендациям ВОЗ, в 2018 году ученые Руанды и США провели исследование терапевтической эффективности артеметера и люмефантрина.

В исследовании приняли участие 224 больных малярией детей от полугода до пяти лет из районов Ракары, Масаки и Бугарамы. Им давали артеметер и люмефантрин перорально в течение трех дней. Пациентов выписывали из больницы, если на третий день в образцах их периферической крови не было малярийных плазмодиев (паразитемия). В противном случае диагностировали частичную резистентность и оставляли пациента в медицинском центре до исчезновения паразитемии. Всего наблюдение велось в течение 28 дней. Мутации в генах P. falciparum kelch 13 (Pfkelch13) и multidrug resistance-1 (Pfmdr1) определяли секвенированием по Сэнгеру.

У 37 пациентов наблюдалась рекуррентная инфекция, у остальных 187 (84%) был адекватный ответ на лечение. Эффективность препаратов составила 93,8% в Ракаре, 97,0% в Масаке и 97,2% в Бугараме.

Ген Pfkelch13 успешно секвенировали в 254 (96%) из 265 образцов (218 были взяты до лечения и 36 после). В 38 (15%) образцах обнаружили SNP, связанные с частичной резистентностью (R561H в 36 образах и P574L в двух образцах в Масаке и Ракаре).

Ген Pfmdr1 секвенировали в 243 (95%) из 255 образцов (208 были взяты до лечения и 35 после). Наблюдали гаплотипы NYD (N86Y, Y184F, D1246Y) и NFD (N86, 184F, D1246). Разницы в частоте встречаемости этих гаплотипах у выздоровевших пациентов и у пациентов рецидивом не выявили.

У 20 пациентов наблюдали паразитемию на третий день после начала лечения. Из них у 11 (55%) были выявлены плазмодии — носители мутации R561H в Pfkelch13. Ассоциацию между носительством мутации и частичной резистентностью показали для Масаки, но не для Ракары.

На 28-й день лечения у четырех (50%) из восьми пациентов с рецидивом наблюдали мутацию R561H по сравнению с 22 (12,4%) из 178 полностью выздоровевших участников.

Анализ микросателлитных последовательностей вокруг гена Pfkelch13 показал, что мутация R561H возникла в Руанде de novo, а не была завезена из других стран.

Исследование подтвердило, что артеметер и люмефантрин остаются высокоэффективными препаратами против малярии. Однако наличие маркеров частичной резистентности R561H и P574L и паразитемии на третий день после лечения у 10% участников из Масаки и Ракары вызывает опасения. Ученые призывают наблюдать за развитием ситуации.

Источник

Uwimana A., et al. // Association of Plasmodium falciparum kelch13 R561H genotypes with delayed parasite clearance in Rwanda: an open-label, single-arm, multicentre, therapeutic efficacy study // The Lancet Infectious Diseases, published April 14, 2021, DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00142-0

Добавить в избранное

Вам будет интересно