У мышей, переболевших гриппом, быстрее развивается паралич при БАС

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — неизлечимое нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим разрушением двигательных нейронов, как верхних, так и нижних, и приводит к атрофии мышц и параличу. Возраст начала и проявления сильно варьируют даже у больных с одинаковыми причинными мутациями, поэтому считается, что решающую роль играет именно сочетание генетических и внешних факторов. Один из таких факторов — вирусные инфекции. Некоторые из них связывают с БАС, но механизм оставался неясным. Его проанализировали авторы статьи в Nature Communications, которые показали, что распространенные вирусные инфекции, такие грипп, ускоряют развитие БАС. 

Ученые провели опыты на мышиной модели БАС. Животных с патогенной мутацией в гене супероксиддисмутазы (SOD1G93A) интраназально заражали вирусом гриппа А на доклинической стадии — в возрасте 60 дней (в этой модели болезнь обычно проявляется на 90-й день). В легких инфекция полностью разрешалась на 14-й день; в образцах мозга вирус не обнаруживался. Однако мыши, перенесшие инфекцию, хуже справлялись с ротарод-тестом, чем неинфицированные мыши с мутацией SOD1, то есть у них раньше проявлялись признаки БАС. При этом у самцов они возникали раньше, чем у самок. 

Генотип мыши, то есть наличие мутации SOD1G93A, на кинетику репликации вируса не влиял. Системные цитокиновые и хемокиновые ответы на инфекцию также были схожими у мышей дикого типа и с мутацией. Однако во второй группе уровни провоспалительных цитокинов в мозге и в легких сохранялись на повышенном уровне на 30-й день после инфекции.

Затем ученые напрямую оценили влияние иммунного ответа на скорость прогрессирования БАС. Модельным мышам вводили в лапу инактивированный формалином вирус гриппа А, чтобы исключить вклад вирусной репликации. В качестве контроля использовали раствор формалина. Животные, которым вводили вирус, демонстрировали выраженное ухудшение результатов в ротарод-тесте, как и перенесшие полноценную инфекцию мыши. При этом инактивированный вирус, введенный внутримышечно, вызывал более выраженный воспалительный ответ, чем при интраназальном введении, и это коррелировало с прогрессированием БАС.

Авторы предположили, что основным фактором, ускоряющим развитие БАС при острой вирусной инфекции, является иммунный ответ и нейровоспаление. Иммуногистохимический анализ показал, что у животных с мутацией SOD1G93A инфекция вирусом гриппа провоцировала глиоз — формирование «рубца» из глиальных клеток на месте погибших нейронов. На 30-й день после инфекции ученые обнаружили выраженное воспаление, глиоз и признаки гибели двигательных нейронов в поясничном отделе позвоночника. 

В нейровоспалительной реакции участвует микроглия — иммунные клетки нервной системы. Исследователи показали, что подавление ее активации при заражении вирусом гриппа защищает мышей от ускоренной прогрессии БАС. Для этого животным вводили миноциклин — антибиотик, ингибирующий микроглию. Защитным действием также обладал осельтамивир — ингибитор активности вирусной нейраминидазы. Оба варианта лечения улучшали моторную активность мышей в ротарод-тесте, но не продлевали их выживаемость.

Таким образом, перенесенная инфекция вирусом гриппа А усиливала воспаление и приводила к глиозу в поясничном отделе позвоночника у мышей с БАС, в итоге ускоряя прогрессию заболевания. Подавление активности микроглии препятствовало развитию глиоза и смягчало влияние инфекции на развитие БАС, что подчеркивает роль активности иммунной системы в патогенезе этого заболевания. 

Крупные нейроны при БАС погибают первыми из-за перегрузки защитных систем деградации