У пациентов с тяжелой формой COVID-19 подавлен синтез интерферонов I типа

По клинической статистике у 5–10% пациентов c COVID-19 развивается тяжелое или критическое состояние, включающее острую дыхательную недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Иммунологическая картина и молекулярные механизмы тяжелого течения болезни во многом остаются неясными. Чтобы разобраться в них, французские ученые проанализировали показатели 50 пациентов с разной степенью COVID-19 и применили интегративный подход, сочетающий анализ иммунных клеток, транскриптомный анализ и анализ цитокинов.

Пациентов обследовали на медианном сроке 10 дней от начала симптомов. У 15 человек заболевание протекало в слабой/средней степени, у 17 человек состояние оценивалось как тяжелое, у 18 человек — как критическое. Контрольную группу составили 18 здоровых добровольцев.

Одним из признаков тяжелого заболевания считается лимфоцитопения — падение числа лимфоцитов. У тяжелых и критических пациентов авторы обнаружили снижение плотности натуральных киллеров (NK) и некоторых популяций T-клеток. Они пришли к выводу, что причиной лимфопении становится усиленный апоптоз клеток.

Далее ученые оценили экспрессию генов, связанных с иммунным ответом, в лейкоцитах периферической крови. Оказалось, что у пациентов в тяжелом и критическом состоянии снижена экспрессия генов, кодирующих интерфероны I типа, и, соответственно, подавлен синтез интерферонов. Низкий уровень интерферона IFN-ɑ2 в плазме крови ученые рассматривают как маркер, указывающий на риск развития критического состояния. А циркулирующего в крови интерферона IFN-β у пациентов вообще не удалось обнаружить.

Вместе с тем, как было показано ранее, тяжелое состояние при COVID-19 связано с гиперцитокинемией, или цитокиновым штормом. У тяжелых и критических пациентов оказалась повышена экспрессия генов, кодирующих основной провоспалительный цитокин — интерлейкин-6 (IL-6). У них также была повышена экспрессия генов провоспалительного сигнального пути TNF-ɑ и сигнального пути NF-kB, вовлеченного во врожденный иммунный ответ.

Гипертрофированный воспалительный ответ сопровождается массовым притоком в легкие клеток врожденного иммунитета, нейтрофилов и моноцитов, которые повреждают легочную ткань и вызывают ОРДС. Ученые проанализировали вовлеченные в этот процесс хемокины и их рецепторы. Оказалось, что у тяжелых и критических пациентов повышена экспрессия хемокинового рецептора CXCR2, хемокина CCL2, привлекающего моноциты, и его рецептора CCR2.

Таким образом, в работе выявлены основные корреляты тяжелого и критического состояния пациентов с COVID-19. Это снижение производства интерферонов I типа и, соответственно, нарушение интерферонового ответа, а также гиперактивация воспалительного ответа, ассоциированного с повышением уровня TNF-ɑ и IL-6.

По мнению авторов статьи, интересно было бы провести длительное исследование, чтобы оценить динамику содержания интерферона IFN-ɑ в ходе болезни. Особенно важно понять, наблюдается ли его снижение уже в начале болезни, и может ли это быть предиктором тяжелого течения COVID-19. Возможно, при сниженной продукции интерферонов было бы эффективным введение их извне в сочетании с противовоспалительной терапией.