Уникальная для человека мутация отличает его от шимпанзе и неандертальцев

Современный человек радикально отличается от своих ближайших родственников — других приматов. Прежде всего особенностями своего мозга, которые в ходе эволюции дали ему преимущество перед другими гомининами. Ученые много раз предпринимали попытки найти специфические признаки мозга Homo sapiens sapiens на различных уровнях организации, начиная от молекулярного. Российские исследователи из Сколковского института науки и технологий и Института проблем передачи информации вместе с коллегами из Германии и США сфокусировались на поиске метаболических признаков, которые отличают человека от других приматов. Статья с результатами этой работы опубликована в журнале eLife, ведущие авторы – Филипп Хайтович, профессор Сколтеха, и самый известный специалист по древней ДНК профессор Сванте Паабо (Институт эволюционной антропологии Общества Макса Планка, Германия).

Авторы исследовали метаболические отличия у человека, шимпанзе и макаки в скелетных мышцах, почках и трех отделах мозга: префронтальной коре, зрительной коре и мозжечке. Образцы тканей человека были взяты из Биобанка мозга Нидерландов, тканей шимпанзе – из коллекции Института Макса Планка, тканей макаки — из коллекции научного центра в Китае. В каждом образце анализировали содержание от 145 до 209 веществ методом масс-спектрометрии в сочетании с капиллярным электрофорезом.

Нужно было найти метаболиты, которые не различаются по уровню у шимпанзе и макаки, но существенно отличаются у человека. Таковых не обнаружилось в скелетных мышцах и почках, а вот в двух отделах мозга из трех найдены различия. В мозжечке 22 метаболита у человека имели более высокий уровень, чем у других приматов, 18 из них — аминокислоты. В префронтальной коре пять метаболитов у человека находились на более низком уровне, чем у других приматов, три из них относились к пуринам, предшественникам азотистых оснований, входящих в состав ДНК и РНК (инозинмонофосфат, гуанозинмонофосфат и аденозинмонофосфат).

Анализ метаболических путей показал, что у человека по сравнению с шимпанзе и макакой снижена интенсивность биосинтеза пуринов. Некоторое его снижение отмечалось во всех изученных тканях, но достоверное — в трех отделах мозга.

Ученые обратили внимание на фермент аденилосукцинатлиазу (ADSL), которая катализирует две реакции в биосинтезе пуринов. Изменения в активности этого фермента влияют на интенсивность метаболического пути. У человека концентрация ADSL ниже, чем у других приматов. Оказалось, что, в аминокислотной последовательности фермента у человека произошла замена аланина на валин в позиции 429. Эта замена характерна только для человека, ее нет у других приматов и других позвоночных животных. Она влияет на стабильность фермента и лежит в основе снижения биосинтеза пуринов у человека.

Ген, кодирующий белок ADSL, расположен на 22-й хромосоме. В геноме современного человека он отличается одной приобретенной мутацией от гена неандертальцев и денисовцев. Именно эта мутация приводит к замене аланина на валин в ферменте. Следовательно, связанные с ней особенности метаболизма, отличающие современного человека от шимпанзе и макаки, отличают его также от неандертальцев и денисовцев.

Чтобы оценить функциональную роль этой мутации, ее ввели в геном мыши. У «гуманизированных» по гену Adsl мышей снизилось содержание фермента ADSL и, соответственно, интенсивность биосинтеза пуринов. Изменения наблюдались во всех органах, но особенно сильные — в коре мозга и мозжечке. В ходе обратной проверки в культуру клеток человека внесли исходный генетический вариант (сохранившийся у неандертальцев), и в них активизировался биосинтез пуринов.

Эволюционная развилка между линиями человека и шимпанзе произошла около 65 млн лет назад, а с неандертальцами и денисовцами современный человек разошелся около 600 тысяч лет назад. Мутацию, которая привела к замене аминокислоты в аденилосукцинатлиазе, современный человек приобрел после отделения от неандертальцев и денисовцев.

В общей сложности белков, в которых у современного человека произошли замены аминокислот, около сотни. До сих пор было неясно, имеют ли функциональные последствия какие-то из них. В данной работе описан пример функционально значимой замены. Авторы делают осторожное предположение, что эта мутация способствовала специфичным для человека изменениям в развитии и функционировании мозга.

Результаты исследования для PCR.news прокомментировала первый автор статьи, к.б.н. Вита Степанова (Сколковский институт науки и технологий).

Можно ли предположить, почему мутация, ведущая к снижению интенсивности синтеза пуринов у человека, оказалась полезной? Есть ли какие-то гипотетические механизмы, которые связывают этот биохимический путь с развитием мозга?

Мы можем лишь строить гипотезы, и их надо будет много раз проверять. Но мы знаем, что пуриновый путь очень важен для развития мозга человека. В нашей группе есть работы, связанные с аутизмом, и в этих работах показано, что при аутизме в мозге повышается концентрация пуринов. Насколько я знаю, при болезни Альцгеймера также показана роль пуринового обмена. Дело в том, что пурины — это не только составной компонент ДНК, но и передатчики сигнала, и, скорее всего, это все завязано на пуринозависимых сигнальных путях. Можно предположить, что у человека произошли изменения в этих путях межклеточной передачи сигнала, в первую очередь в нервной системе, и это привело к функциональным изменениям в мозге. Кроме того, пурины задействованы в формировании клеток глии — астроцитов, и связей между нервными и глиальными клетками. А в последнее время все больше проясняется роль глии в работе мозга.

Снижение уровня пуринов могло быть полезным для развития мозга?

Биохимические процессы в центральной нервной системе очень сложны. Например, важно, что при снижении концентрации пуринов уменьшается накопление продуктов распада, таких как мочевая кислота. И, похоже, оказалось, что для более сложного, более адаптивного поведения больше подходит сниженная концентрация пуринов.