Упражнения снижают нейровоспаление у мышей через систему комплемента

Есть множество свидетельств пользы физических упражнений для людей с нейродегенеративными заболеваниями и травмой мозга. Ученые предполагают, что причина в подавлении нейровоспаления. Механизм процесса до конца не изучен, однако существует гипотеза, что во время упражнений мышцы и другие органы выделяют некие факторы, которые посылают сигналы мозгу.

Для идентификации этих факторов ученые из США переливали плазму от мышей, регулярно упражнявшихся на беговом колесе, мышам из того же помета, у которых не было доступа к колесу. Другие мыши-реципиенты также получали плазму от контрольных, регулярно не упражнявшихся животных. У мышей, которым перелили плазму упражнявшихся сородичей, увеличилось количество пролиферирующих клеток, DCX+ нейробластов и астроцитов. Эффект был схож тем, который оказывает на мышь регулярный бег.

Переливание плазмы не только повлияло на нейрогенез, но и улучшило память мышей и их способности к обучению. Чтобы понять молекулярный механизм этого эффекта, авторы изучили с помощью RNA-seq транскриптом клеток гиппокампа мышей-реципиентов, получивших плазму регулярно упражнявшихся мышей. Выявили 1952 дифференциально экспрессируемых гена по сравнению с животными, получившими плазму от контрольных мышей. Так, гены, участвующие в клеточной миграции и адгезии, экспрессировались слабее, а ассоциированные с памятью и обучением — сильнее. Больше всего переливание плазмы упражнявшихся мышей влияло на гены, задействованные в остром воспалительном ответе, межклеточных контактах и протеолизе.

Введение липополисахаридов позволило смоделировать нейровоспаление, ассоциированное с нейродегенеративными заболеваниями. Переливание плазмы регулярно упражнявшихся мышей снижало экспрессию генов, ассоциированных с иммунитетом и воспалением. Эти гены были частью сигнальных путей, участвовавших в выработке цитокинов и врожденном иммунном ответе. Таким образом, переливание плазмы упражнявшихся мышей подавляет нейровоспалительный ответ на липополисахариды.

Авторы исследовали эффект бега на протеом плазмы мыши с помощью масс-спектрометрии. Наиболее сильно упражнение повлияло на белки системы комплемента и процесса свертывания крови. Эффект отличался у самцов и самок.

Чтобы выделить компонент плазмы с противовоспалительными свойствами, ученые последовательно снижали концентрацию четырех дифференциально экспрессируемых белков с известной ролью в регуляции воспаления и коагуляции. Плазма упражнявшихся мышей, из которой удалили белок кластерин (CLU), теряла свои противовоспалительные свойства.

Экспрессия CLU в астроцитах не зависит от упражнений, но значительно возрастает в гепатоцитах и кардиомиоцитах. При этом рецептор CLU — белок LRP8 —сильнее всего экспрессируется в эндотелиальных клетках мозга (BEC) и в нейронах.

Авторы исследовали эффект CLU на BEC модельных мышей, у которых образуются амилоидные бляшки. Они показали, что CLU нормализовал экспрессию многих генов, особенно связанных с ответом на вирусную инфекцию и входящих в сигнальный путь интерферона альфа и бета. Таким образом авторы показали на моделях острого и хронического нейровоспаления, что CLU снижает экспрессию генов интерфероновых и цитокиновых сигнальных путей в BEC. Помимо эндотелиальных клеток, CLU также действует на другие клетки мозга, подавляя воспаление.

Кроме того, авторы показали, что уровень CLU возрос в плазме 20 ветеранов с незначительными когнитивными нарушениями, которые активно выполняли физические упражнения в течение шести месяцев. В то же время уровни C3, FII (протромбина), uPA и плазминогена снизились, что может свидетельствовать о влиянии упражнений на каскады комплемента и коагуляции у человека.

Таким образом, изменений в плазме в результате аэробных упражнений достаточно для передачи благоприятного влияния физической активности на нейрогенез, память и нейровоспаление. Авторы показали, что эффект связан с системами комплемента и коагуляции, также большую роль играет белок CLU, который таргетирует BEC и подавляет интерфероновый сигналинг. Ранее противовоспалительный эффект упражнений связывали только с изменениями в выработке иммуномодулирующих цитокинов мышечной и жировой тканью, а также мобилизацией регуляторных T-клеток и снижением уровня провоспалительных моноцитов в крови. Роль каскадов комплемента и коагуляции в подавлении нейровоспаления была показана впервые.