Устойчивость астмы к лечению связана с мутацией в гене синтеза андрогенов

Астма — это хроническое заболевание, для которого характерны сужение бронхов легких, воспаление дыхательных путей и выделение излишнего количества слизи, что затрудняет поступление воздуха в альвеолы. По данным статистики, каждый двадцатый житель России страдает от астмы.

Резистентность астмы к лечению глюкокортикоидами, назначаемыми в качестве противовоспалительных препаратов — одна из крупнейших проблем в современной медицине. До сих пор не было ясно, чем обуславливается неэффективность традиционного лечения у некоторых пациентов. Однако новое исследование выявило генетическую причину этого явления. Результаты, опубликованные в журнале PNAS, показали, что резистентность к лечению ассоциирована с вариантом гена HSD3B1.

В исследовании участвовали в общей сложности более 500 взрослых мужчин и женщин. Авторы работы обнаружили, что вариант гена HSD3B1(1245A) ассоциирован с ухудшением функции легких и резистентностью к препаратам. Среди больных с вариантом HSD3B1(1245A), у тех, кто принимал глюкокортикоиды, индекс Тиффно (характеристика спирограммы: процент объема форсированного выдоха за 1 сек, от форсированной жизненной емкости легких, в норме более 80%) оказался ниже, чем у тех, кто глюкокортикоидов не принимал.

Ген HSD3B1 кодирует белок 3β-гидростероид дегидрогеназу-1 (3β-HSD1), фермент, который катализирует превращение неактивного предшественника андрогена дегидроэпиадростерона (DHEA) и его сульфата в более активные андрогены. Авторы предполагают, что миссенс-мутация уменьшает активность фермента и тормозит это превращение.

Дело в том, что глюкокортикоиды подавляют секрецию DHEA-сульфата, который необходим для образования тестостерона и дегидротестостерона в тканях. В свою очередь, андрогены помогают бороться с астмой: DHEA-сульфат тормозит пролиферацию фибробластов и миоцитов гладкой мускулатуры, а также вместе с тестостероном расслабляет гладкие мышцы бронхов, увеличивая их просвет.

Авторы показали, что низкий уровень DHEA-сульфата ассоциирован с ухудшением функции легких. Получается, что у пациентов с вариантом гена HSD3B1(1245A) изначально низкий уровень андрогенов еще уменьшается при приеме глюкокортикоидов: на низкую активность фермента накладывается нехватка субстрата. Напротив, пациенты с двумя копиями «пермиссивного» аллеля HSD3B1 (1245C), связанного с повышенным превращением андрогенов, не демонстрировали снижения функции легких.

Стоит также отметить, что существуют исследования, в которых рассматривается развитие простаты и излишняя секреция андрогенов при варианте HSD3B1(1245С). Хорошо известно, что мутации в этом гене напрямую связаны с секрецией и работой мужских гормонов.

Авторы подчеркивают, что анализ гена HSD3B1 поможет понять, стоит ли прописывать глюкокортикоиды тому или иному пациенту, и позволит подобрать оптимальное лечение для конкретного человека.