В меланомах обнаружили «кратеры» — посадочные площадки для Т-клеток, разрушающих опухоль

Исследователи из Гарвардского университета, Института Бродов, Института рака Даны — Фарбера и больницы Бригам-энд-Уимен Гарвардской медицинской школы и других научных центров идентифицировали участки на поверхности клеток меланомы, привлекающие цитотоксические CD8+ T клетки. Эти участки назвали CRATER (cancer regions of antigen presentation and T cell engagement and retention). Они становятся основными точками уничтожения опухоли и могут служить маркерами успеха иммунотерапии.

Терапия рака блокаторами иммунных контрольных точек, реактивирующими противоопухолевый ответ CD8+ T клеток, увеличивает продолжительность жизни пациентов. Однако на сегодня нет полной трехмерной картины взаимодействия Т-клеток и солидной опухоли. Чтобы получить такую картину, авторы статьи в Cell использовали модель данио-рерио. Драйверные мутации меланомы человека, такие как BRAF (V600E), вызывают у рыбок развитие аналогичных кожных новообразований, а линия «каспер», практически прозрачная, удобна для наблюдения под микроскопом. (Подробный рассказ о данио как экспериментальном животном на PCR.NEWS). Это позволило авторам отслеживать in vivo, как CD8+ T клетки, экспрессирующие флуоресцентный белок, проникают в трехмерную структуру опухоли. Принадлежность клеток иммунной системы к тем или иным типам подтверждалось секвенированием РНК отдельных клеток (scRNA-seq).

Вместо того, чтобы патрулировать всю поверхность опухоли, CD8+ T клетки концентрировались в «карманах» на границе между стромой и меланоцитами, которые авторы назвали CRATER. Они наблюдались во всех исследованных меланомах (более чем у ста рыбок), имели диаметр около 50 мкм и занимали около 12% поверхности опухоли. В меланоцитах, выстилающих «кратеры», был повышен уровень бета-2-микроглобулина (B2M) — основной молекулы MHC класса I, обеспечивающего распознавание опухоли CD8+Т-клетками. Благодаря этому Т-клетки задерживались в карманах на протяжении многих часов — такие длительные взаимодействия характерны для распознавания антигенов. После иммуностимуляции CRATER расширились, став основными участками накопления активированных CD8+ Т-клеток и разрушения опухоли.

Авторы показали, что CRATER присутствуют и в меланоме человека. Для этого они количественно проанализировали 32 образца меланомы (29 образцов кожи и 4 образца слизистых оболочек), среди которых были 7 образцов первичной меланомы и 25 метастазов. В клетках меланомы человека, выстилающих CRATER, была повышена экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена A (HLA-A), соответствующего MHC класса I. Дендритные клетки, находящиеся внутри CRATER, также активно экспрессировали гены, необходимые для презентации антигенов. Повышение плотности CRATER в биоптатах после терапии блокаторами иммунных контрольных точек коррелировало с клиническим ответом на терапию у конкретного пациента.

Клетки иммунной системы в опухоли и ее микроокружении могут образовывать агрегаты — третичные лимфоидные структуры (TLS), похожие на лимфоузлы, но не имеющие капсул. Их присутствие коррелирует с инфильтрацией CD8 + T-клеток в опухоль и с улучшением выживаемости. Исследование CRATER дополняет понимание следующего этапа, подтверждая, что инфильтрация Т-клетками обеспечивает уничтожение опухоли и подавление ее роста.

Меланомы восприимчивы к иммунотерапии, она может даже предотвратить метастазирование при этом виде рака. CRATER — стартовые точки, с которых начинается уничтожение опухоли Т-клетками, и они могут быть диагностическим индикатором успешности иммунотерапии. Авторы также сообщают, что выявили похожие структуры в тканях рака легких у человека, следовательно, CRATER могут существовать в других солидных опухолях.

Почти 90% пациентов с неоперабельной десмопластической меланомой отвечают на монотерапию пембролизумабом