Вариант Крайстчерч отчасти защищает от болезни Альцгеймера даже в гетерозиготе

В новом исследовании участвовала колумбийская семья, около 1200 членов которой из 6000 являются носителями аутосомно-доминантного варианта E280A в гене PSEN1 (мутации Paisa). У носителей варианта с вероятностью почти 100% развивается болезнь Альцгеймера. В районе 40 лет проявляются легкие когнитивные нарушения, в 50 развивается деменция, а в 60 они умирают от осложнений. В 2019 году была опубликована информация о члене этой семьи с двумя копиями варианта Крайстчерч в гене APOE (R136S), у которой когнитивные нарушения были зафиксированы на 30 лет позже членов семьи, не имевших такого варианта. Этот вариант также ассоциирован с меньшим накоплением тау и снижением нейровоспаления. В новой работе международная группа исследователей установила, как на состояние здоровья членов этой семьи влияет одна копия гена с вариантом Крайстчерч (APOE3^Ch/e3, APOE3^Ch/e2 или APOE3^Ch/e4).

В исследовании приняли участие 27 носителей варианта Крайстчерч в гетерозиготе. Из них один умер в возрасте 57 лет без когнитивных симптомов, у 13 были выявлены когнитивные нарушения, еще у 13 — нет. Двое участников подверглись подробному обследованию Первым был мужчина с генотипом PSEN1^E280A–APOE3^Ch/e3. Он получил 11-летнее образование. В 47 лет его показатели были в норме, в 49 лет он начал жаловаться на проблемы с памятью, но тесты ничего не показали, в 51 год тесты выявили нарушение когнитивных функций, в 54 года у него диагностировали деменцию. ПЭТ-анализ в 51 год показал немного более высокий уровень амилоидных бляшек, чем у других членов семьи, но более низкую нагрузку тау в областях мозга, связанных с болезнью Альцгеймера.

Вторым участником был мужчина с генотипом PSEN1^E280A–APOE3^Ch/e2. Он не получал образования и был неграмотным. В 38 лет его показатели были в пределах нормы для его уровня образования. В 42 года появились проблемы с памятью, развилась депрессия, но результаты тестов были в пределах нормы, в 52 года тесты показали нарушение когнитивных функций, в 57 — деменцию. К 62 годам деменция прогрессировала. В 64 года анализ показал, что скорость метаболизма глюкозы в его мозге была ближе к показателям здорового человека, чем у других членов его семьи с вариантом PSEN1^E280A.

Медиана возраста начала когнитивных нарушений составила 52 года среди носителей варианта Крайстчерч и 47 лет среди членов семьи без этого варианта. Медиана развития деменции составила 54 года среди носителей варианта и 50 лет среди контролей.

Посмертный анализ мозга носителей варианта Крайстчерч в гетерозиготе показал относительно высокий уровень амилоидных бляшек и более низкий уровень тау, чем у других членов семьи с вариантом PSEN1^E280A. Прямое сравнение с носительницей варианта Крайстчерч в гомозиготе провести не удалось, так как она была намного старше на момент смерти.

Таким образом, вариант Крайстчерч в гетерозиготе замедляет развитие когнитивных нарушений при аутосомно-доминантной форме болезни Альцгеймера и, по всей видимости, имеет защитный эффект. Авторы надеются, что изучение носителей варианта поможет разработать терапию.

Мутация Крайстчерч даже в неблагоприятном аллеле АРОЕ защищает мышей от болезни Альцгеймера