Ветер в парусах: как отредактировать геном целой популяции

В настоящее время все больше растет потребность в инструментах генетического редактирования на популяционном уровне. Они позволили бы повысить устойчивость угрожаемых популяций к заболеваниям ии воздействию климатических изменений, а также подавлять нежелательные популяции, например в случае инвазивных видов, или снижать их способность переносить патогены. Ученые из США и Австралии представили математические обоснования для новой системы, которая позволит достичь быстрого распространения модифицированного аллеля в природной популяции.

На данный момент существуют системы распространения трансгенов в популяции, основанные на генном драйве. Однако такие методы сталкиваются с социальными и регуляторными препятствиями, так как требуют длительного сохранения в популяции генов, обладающих редактирующей активностью (например, нуклеазы Cas9).

В статье, опубликованной в Nature Communications, представлен концепт альтернативной системы, получившей название «аллельных парусов». Система состоит из «ветра» — гена-редактора с хромосомной локализацией — и собственно «парусов» — таргетного редактируемого аллеля, расположенного на удаленном от «ветра» участке. Так как ген-редактор находится вне редактируемого региона, его частота в популяции не связана с частотой измененных аллелей. Когда особь получает копию гена-редактора, его активность переводит таргетный ген в гомозиготное состояние по отредактированному аллелю, не изменяя число копий редактора. Таким образом все потомство этой особи будет нести измененный таргетный аллель, но только половина — ген-редактор. Это позволяет достичь быстрого распространения измененного аллеля в таргетном гене, не повышая частоту гена-редактора.

Математическое моделирование показало, что при 100%-ной эффективности редактирования благоприятные и нейтральные измененные аллели быстро фиксируются в популяции даже при небольшой (10%) внесенной частоте гена-редактора. Частота измененных аллелей, уменьшающих приспособленность, сначала стремительно растет, а затем начинает снижаться. При этом частота гена-редактора незначительно растет в случае измененного аллеля, повышающего приспособленность, остается неизменной в случае нейтральной мутации или снижается в случае внесения «вредного» аллеля. В неидеальном случае (эффективность редактирования менее 100%) скорость и степень распространения измененного аллеля снижались, но все еще оставались на высоком уровне. Кроме того, если присутствие гена-редактора в геноме негативно сказывается на приспособленности организма, этот ген постепенно исчезает из популяции, что сужает простор комбинаций начальных параметров, которые позволяют достичь высоких частот отредактированных аллелей. В целом авторы отмечают, что хотя число комбинаций параметров, при которых достигаются высокие частоты желаемого аллеля, довольно высоко, в некоторых случаях небольшие изменения в параметрах могут резко снизить эффективность распространения желаемого генотипа, поэтому в реальных условиях может потребоваться несколько внесений гена-редактора в популяцию (например, за счет изменения числа внесенных модифицированных особей), чтобы достичь желаемого эффекта.

Для рассмотрения возможного реального применения «аллельных парусов» авторы смоделировали подавление численности популяции насекомых через нарушение соотношения полов. На ряде видов насекомых нокаут гена ароматазы приводит к развитию особей с мужским генотипом по женскому пути. Исследователи рассмотрели широкий ряд моделей, предусматривающих разные системы определения пола (XY с гетерогаметными самцами или ZW с гетерогаметными самками) и разный набор половых хромосом выпускаемых модифицированных (несущих ген-редактор) особей. Во всех случаях «аллельные паруса» при однократном введении в популяцию позволили достичь значительно более долговременного снижения численности популяции, чем существующие методы введения в популяцию гена, вызывающего гибель самок. При этом в XY модели наблюдалось изменение всей системы определения пола в популяции — Y хромосома исчезала, а пол XX особей определялся на основе гомо- или гетерозиготности по модифицированному аллелю. Такой же эффект наблюдался в ZW системе при условии, что WW особи жизнеспособны, однако в данном случае требовалась более высокая начальная численность модифицированных особей. Многократное (в течение нескольких поколений) внесение модифицированных особей приводило к быстрому коллапсу популяции, гораздо быстрее, чем при многократном введении гена женской летальности.

Таким образом, «аллельные паруса» представляют собой крайне перспективный инструмент для геномного редактирования на популяционном уровне. Описанная система также может упростить получение одобрения на подобные вмешательства в природные системы — в ряде стран, включая Австралию, потомство генномодифицированных особей не считается трансгенным, если не несет гена-редактора.

Генный драйв может снизить численность пятнистокрылой дрозофилы

Новые белки Cas9 повышают эффективность генного драйва у насекомых