Вирус Зика снижает уровень тестостерона у мышей, подавляя трансляцию фермента CYP17A1

Вирус Зика (ZIKV) – это флавивирус, переносимый комарами, который может вызывать серьезные неврологические симптомы, включая микроцефалию у новорожденных и синдром Гийена — Барре у взрослых. Также ZIKV отрицательно влияет на репродуктивное здоровье у мужчин. Вирус напрямую инфицирует яички, у некоторых зараженных пациентов выявляется олигоспермия, гематоспермия и простатит, а уровень тестостерона падает. Механизм этих проявлений инфекции изучили исследователи из Китая.

Различные клетки тканей яичек, включая половые клетки (ПК), клетки Сертоли (КС), клетки Лейдига (КЛ) и перитубулярные миоидные клетки, восприимчивы к заражению ZIKV. Мужские половые гормоны синтезируются в первую очередь в КЛ, так что их заражение может повлиять на уровень тестостерона. Этот гормон играет ключевую роль в поддержании сперматогенеза и фертильности, действуя на КС в семенных канальцах. Также тестостерон необходим для созревания сперматозоидов. Так что поддержание его уровня важно на всех этапах сперматогенеза.

Выработка тестостерона в КЛ начинается с переноса холестерина в митохондрии, опосредованного белком STAR. Затем холестерин преобразуется в прегненолон под действием фермента CYP11A1. Прегненолон транспортируется в эндоплазматический ретикулум и преобразуется в прогестерон под действием 3β-HSD, в 17-гидроксипрогестерон, а затем в андростендион под действием CYP17A1 и, наконец, в тестостерон под действием 17β-HSD.

Авторы проанализировали метаболом яичек мышей, зараженных или не зараженных ZIKV. После заражения вирусная нагрузка в яичках возрастала, что ранее уже было показано. Метаболические профили значительно отличались: разница была показана для 335 из 693 метаболитов. Биосинтез стероидных гормонов был затронут в значительной мере. Авторы отметили снижение уровня тестостерона и андростендиона, при этом уровень их общего предшественника — прогестерона — возрастал. Все три метаболита участвуют в выработке тестостерона в КЛ. ИФА подтвердил снижение уровня тестостерона в плазме и яичках и накопление прогестерона после заражения. Количество сперматозоидов и их подвижность также снижались.

Протеомный анализ яичек позволил установить, что уровень экспрессии ключевого фермента биосинтеза тестостерона CYP17A1 снижался спустя 6 и 10 дней после инфекции. Однако уровень мРНК CYP17A1 не падал. Экспрессия других ферментов биосинтеза тестостерона — CYP11A1, 3β-HSD и STAR — не менялась. Все это подтвердили на изолированных КЛ.

Авторы показали, что именно вирусный белок NS2A нарушает экспрессию CYP17A1. Причем он нарушает трансляцию, так как на уровень мРНК белок не влиял. Исследование показало, что ZIKV-NS2A напрямую связывает мРНК CYP17A1 и мешает трансляции. Авторы выявили область мРНК, с которой связывается белок, и получили мутантные формы вирусного белка, не влияющие на экспрессию CYP17A1. ZIKV с мутантным белком не влиял на выработку тестостерона у мышей.

Таким образом, авторы расшифровали молекулярный механизм, посредством которого ZIKV ингибирует стероидогенез и сперматогенез, предложили потенциальные терапевтические цели для смягчения вызванных ZIKV повреждений мужской репродуктивной системы и низкой секреции тестостерона.