Витамин A может защитить поджелудочную при химиотерапии

Острый панкреатит — болезненное и угрожающее жизни воспалительное заболевание поджелудочной железы. Иногда оно развивается после приема лекарств в качестве побочного явления, но в этом случае механизм развития остается неясным. Острый панкреатит может вызывать, например, аспарагиназа, которую применяют для лечения острого лимфобластного лейкоза. Ассоциированный с приемов аспарагиназы панкреатит развивается у 2–10% получающих химиотерапию людей. Он может привести к некрозу поджелудочной и госпитализации. Существуют факторы, которые повышают риск развития этого побочного явления, например, более старший возраст и ожирение. Есть острая необходимость в расшифровке механизма развития этого явления и установлении способа его предотвращения.

В новой работе исследователи из США, Китая и Канады использовали системный подход для решения этих вопросов. Они проанализировали данные из электронных медицинских карт и показали, что ретиноиды положительно влияют на риск развития панкреатита. Обнаруженные закономерности проверили на мышах.

Сначала исследователи изучили транскриптомные данные, полученные при воздействии аспарагиназой на лейкозные клетки, а также при анализе мышей с химически вызванным панкреатитом. Они идентифицировали соединения, которые могли обратить вспять транскрипционные изменения, связанные с панкреатитом. В результате было показано, что такими соединениями являются в том числе ретиноиды.

Далее авторы проанализировали электронные медицинские карты пациентов из более 67 организаций здравоохранения США, а также отчеты о побочных явлениях FDA. В первом случае сравнили исходы 7689 пациентов: 6557 получали аспарагиназу без витамина A, а 1132 — с витамином A. Оказалось, что у людей, принимающих витамин A, риск развития острого панкреатита снизился на 60%. О снижении риска говорит и анализ отчетов.

Исследователи наблюдали за 50 детьми и подростками с острым лимфобластным лейкозом из клинических испытаний. Они получали аспарагиназу. Из них у 24 человек развился панкреатит в течение девяти месяцев после начала терапии. У 26 контролей панкреатит не развился. Изучали плазму крови и диету. У пациентов с панкреатитом были понижены уровни каротиноидов. Уровень каротиноидов коррелировал с уровнем ретинола. Они также потребляли меньше витамина A. Обнаруженные закономерности в достаточной мере подтвердили на валидационной когорте.

Аспарагиназу в терапии всегда используют вместе с другими препаратами. Поэтому неясно, отвечает ли она одна за снижение уровня циркулирующих ретиноидов. Мышам вводили аспарагиназу через внутрибрюшинную инъекцию в течение восьми дней. Под действием препарата уровень ретинола в плазме снизился на 50%, а в печени — на 37,4%.

При панкреатите ацинарные клетки поджелудочной производят интерлейкины 6 и 1β. Авторы проверили, какой эффект оказывает ретиноевая кислота на уровни мРНК этих интерлейкинов в первичных ацинарных клетках мыши. Панкреатит и синтез интерлейкинов вызывали химически. Обработка ретиноевой кислотой предотвращала повышение уровней экспрессии Il6 и Il1b. Она также защищала клетки от аспарагиназы.

Таким образом, с помощью системного подхода авторы нашли подтверждение того, что витамин A может защитить пациентов от панкреатита. Так, изменения транскрипционного профиля, вызванные аспарагиназой в лейкозных клетках, можно обратить вспять аналогом витамина A. У пациентов, которые принимали витамин A вместе с аспарагиназой, был ниже риск развития панкреатита. Уровни каротиноидов были значительно снижены у пациентов с панкреатитом, они также потребляли меньше витамина A. Под действие аспарагиназы у мышей снижались уровни циркулирующего и печеночного ретинола.

Искусственная поджелудочная железа контролирует уровень глюкозы у детей с диабетом