Воспалительную боль можно блокировать, не уменьшая защитные свойства воспаления

Воспаление — фундаментальный защитный механизм, необходимый для уничтожения возбудителей инфекций и заживления повреждений. Протективная роль есть и у боли при воспалении — она ограничивает подвижность поврежденного участка тела, что способствует более быстрому восстановлению. В то же время боль может становиться хронической и значительно снижать качество жизни человека. Наиболее распространенные сегодня обезболивающие препараты — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — действуют за счет подавления синтеза простагландинов, медиаторов воспаления и боли. Однако этот механизм имеет два существенных недостатка. Во-первых, применение НПВС может приводить к тяжелым повреждениям органов пищеварительного тракта, почек и сердца. Во-вторых, подавление воспаления замедляет естественное заживление тканей, что, в свою очередь, делает боль более длительной. Поэтому важно найти воздействия, которые бы затрагивали болевые ощущения, но не защитное воспаление.

Исследователи из Италии и США, статья которых опубликована в журнале Nature Communications, сосредоточились на изучении шванновских клеток (глиальных клеток периферической нервной системы). До недавнего времени внимание ученых привлекали в первую очередь нейроны, тогда как роль шванновских клеток в формировании болевых сигналов оставалась малоизученной. Известно, что шванновские клети несут на своей поверхности EP1, EP4 и EP2 — рецепторы PGE2, одной из ключевых для воспалительного процесса изоформ простагландинов.

Авторы новой статьи показали, что именно стимуляция рецептора EP2 на шванновских клетках простагландином PGE2 и селективными агонистами рецептора запускает выраженную аллодинию, то есть болевые ощущения в ответ на стимулы, которые в норме боли не вызывают. Используя векторы на основе аденоассоциированного вируса (AAV), они избирательно подавляли экспрессию рецепторов EP2 и EP4 в шванновских клетках и клетках спинальных ганглиев. Подавление EP2 в шванновских клетках, но не в спинальных ганглиях приводило к тому, что животные переставали демонстрировать гиперчувствительность к механическим стимулам (одну из форм аллодинии и один из ключевых признаков воспалительной боли). Аналогичным образом было установлено, что рецепторы EP4 в спинальных ганглиях отвечают за возникновение болевых ощущений без травмирующего воздействия.

Этот результат ученые подтвердили на моделях воспалительной боли: мышам вводили каррагинан или полный адъювант Фрейнда, провоцирующие PGE2-опосредованную механическую гиперчувствительность. Подавление экспрессии EP2 в шванновских клетках уменьшало аллодинию, вызванную этими веществами. В то же время отек и выработка провоспалительных цитокинов в месте инъекции при подавлении EP2 и EP4 не менялись, то есть воспалительный процесс сохранялся, хотя мыши не испытывали боли. Таким образом, передача болевых импульсов через EP2 независима от механизмов воспаления.

Исследователи уточнили внутриклеточные механизмы EP2-опосредованных болевых сигналов. Ранее было показано, что циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является ключевым посредником в этом процессе — EP2 и EP4 сопряжены с G-белком, активирующим аденилатциклазу, которая генерирует цАМФ. Используя модифицированную аденилатциклазу, активируемую синим светом, и флуоресцентные биосенсоры (cADDis) для анализа динамики концентрации цАМФ, ученые исследовали пространственную организацию передачи сигнала через цАМФ и далее через протеинкиназу A (PKA). Оказалось, что она локализована в особых «нанодоменах» вблизи определенных участков мембраны. Важную роль в этой пространственно-временной регуляции играет белок AKAP5 (AKAP150 у грызунов, AKAP79 у человека). PKA далее фосфорилирует катионный канал TRPA1, известный как сенсор боли, холода и зуда. Это приводит к кальцийзависимой выработке активных форм кислорода и передаче сигнала на прилежащие нервные окончания, отвечающие за болевую чувствительность (см. схему).

Полученные данные имеют большое значение для разработки новых подходов к лечению хронической боли. Существующие анальгетики часто бывают недостаточно эффективными при воспалительном заболевании либо вызывают у пациентов опасные осложнения. Воздействие антагонистов EP2 в шванновских клетках может облегчить боль без влияния на ход воспалительного процесса и скорость восстановления поврежденных тканей.

Как один и тот же участок мозга отличает боль от зуда