Высокая патогенность омикрона BA.5 объясняется ранней активной репликацией

Исследования патологических изменений, вызываемых новыми линиями SARS-CoV-2, затрудняет отсутствие адекватной животной модели. Линии омикрона BA.1 и BA.2 реплицируются у генетически модифицированных мышей K18-hACE, но почти не вызывают симптомов и редко приводят к смерти, в отличие от альфы, беты, гаммы и дельты. Американские ученые показали, что мыши K18-hACE, инфицированные BA.5, проявляли более серьезные симптомы и чаще умирали, чем зараженные BA.1, и это коррелировало с более высокой ранней вирусной нагрузкой. Примечательно, что ни BA.1, ни BA.5 не реплицировались в мозге, в отличие от предшествующих вариантов, вызывающих опасения (variants of concern, VOC). Только у мышей, инфицированных BA.5, наблюдали значительную потерю веса, патологии легких, воспаление и высокий уровень цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, а для мышей в возрасте от 5 до 8 месяцев была показана 100% летальность. Полученные результаты делают эту мышиную модель подходящей для исследований патогенеза циркулирующего штамма омикрон BA.5 и выработки противовирусных мер.

С начала пандемии один за другим появлялись VOC, в настоящее время один из них — омикрон — циркулирует повсеместно. Впервые он был обнаружен в конце ноября 2021 года в виде линии BA.1. Сейчас линия BA.5 преобладает во всем мире. Линии омикрона отличаются большим разнообразием, особенно в области S-белка, расположенного на поверхности вириона. Наличие более 30 мутаций в S-белке по сравнению с уханьским вариантом привело к снижению эффективности вакцинации и лечения моноклональными антителами у мышей и людей.

В новом исследовании мышей в возрасте трех месяцев и 5–8 месяцев инфицировали интраназально омикроном BA.1 и BA.5. Мыши, инфицированные BA.5, существенно теряли в весе, и пять трехмесячных животных из девяти погибли. Отмечено, что BA.5 приводил к летальному исходу у всех мышей старшего возраста (5–8 месяцев). Омикрон BA.1 практически не вызывал развития симптомов. Кроме этого, внутренние органы животных, зараженных BA.5, пострадали сильнее, чем у животных, инфицированных BA.1.

Исследователи определили вирусную нагрузку у мышей линии K18-hACE после заражения ВА.1 и ВА.5. При заражении омикроном BA.5 вирусная нагрузка возрастала быстрее, чем в случае ВА.1, особенно в первые 48 часов после заражения. Хотя на пятый день после инфицирования уровни вируса в легких сравнялись, авторы связывают повышение патогенности ВА.5 с резким ростом вирусной нагрузки в первые дни и тяжелым повреждением легких. Важно, что способные к заражению вирусы или вирусная РНК ВА.1 и ВА.5 не были обнаружены в мозге мышей, также не были отмечены какие-либо неврологические симптомы, в отличие от уханьского варианта или дельты.

Иммунный ответ на SARS-CoV-2 важен для эффективного уничтожения вируса, при этом гиперактивация иммунитета связана с плохим исходом заболевания как у людей, так и у животных. Авторы охарактеризовали профиль иммунных клеток у мышей K18-hACE в ответ на инфицирование линиями BA.1 и BA.5. Ранее было установлено, что повышенное количество нейтрофилов и чрезмерная активация моноцитов/макрофагов коррелирует с тяжелым протеканием COVID-19. В проведенных экспериментах на пятый день после заражения увеличивалось количество нейтрофилов, макрофагов и естественных киллеров (NK) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у мышей, инфицированных коронавирусом линии BA.5, по сравнению с животными, которые были инфицированы BA.1. Кроме этого, мыши, инфицированные BA.5, имели большее количество активированных CD4+ и CD8+ T-клеток, повышенные уровни IL-2, IFN- γ, чем мыши, инфицированные BA.1. Таким образом, в целом ученые наблюдали увеличение иммунных инфильтратов и провоспалительных цитокинов в легких у мышей, инфицированных омикроном BA.5. Авторы связывают гиперактивацию иммунной системы у мышей, зараженных BA.5, c более быстрым развитием инфекции на начальных стадиях.

Для того, чтобы определить, в чем заключаются различия между линиями BA.1 и BA.5, ученые секвенировали геномы штаммов, которыми они заражали мышей. Как и ожидалось, большинство различий между BA.1 и BA.5 сосредоточились в S-белке и ORF1a. Авторы предполагают, что патогенность варианта BA.5 может быть связана с мутациями неструктурных белков, однако для подтверждения необходимы дополнительные исследования.

Таким образом, ученые подтвердили, что мыши K18-hACE подходят для изучения патогенеза инфекции, вызываемой омикроном BA.5. Его высокую патогенность они связывают с ранней активной репликацией в легких, а также с повышенной инфильтрацией иммунных клеток и ростом уровней провоспалительных цитокинов.

Неструктурный белок отвечает за снижение патогенности омикрона