Высокие концентрации натрия нарушают функцию регуляторных Т-клеток

Повышенные концентрации Na+ нарушают митохондриальное дыхание и регуляторную функцию Т-клеток как in vitro, так и in vivo. Эффект обусловлен воздействием на комплекс III митохондрий и зависит от активности митохондриального натрий-кальциевого канала. Это объясняет, почему повышенное потребление соли ухудшает течение иммунных заболеваний.

Credit:

Felix Petermann, Max Delbrück Center | Пресс-релиз

Регуляторные FOXP3+ Т-клетки (Treg клетки) играют ключевую роль в поддержании стабильности иммунной системы, в частности, через секрецию противовоспалительных цитокинов или при прямом межклеточном контакте. Мутации в FOXP3 приводят к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, волчанка и ревматоидный артрит. Известно, что протекание таких заболеваний осложняет диета с высоким содержанием соли. В новой статье международная группа ученых описала, как высокие концентрации натрия, в том числе в виде поваренной соли (NaCl), нарушают процессы митохондриального дыхания в регуляторных Т-клетках и их нормальное функционирование.

Исследователи культивировали Treg клетки совместно с эффекторными Т-клетками (Teff) в среде с высоким (плюс 10-40 мМ NaCl относительно стандарта) содержанием соли — HS-среде. Такие условия симулируют высокое содержание натрия в тканях людей, потребляющих много соли. Оказалось, что в HS-среде Treg клетки теряют способность адекватно сдерживать активацию Teff-клеток. Наблюдалась также индукция экспрессии интерферона гамма, характерная для аутоиммунных заболеваний.

РНК-секвенирование Treg клеток, культивированных в HS-среде в течение 72 часов, выявило ряд изменений в уровне экспрессии генов, включая 69 генов, связанных с сигнальным путем интерферона гамма. Интересно, что профили экспрессии клеток, культивированных в HS-среде, очень сильно походили на профили Treg-клеток, полученных от пациентов с аутоиммунными заболеваниями (данные для последних были получены из открытых источников).

Дальнейшая работа с клеточными культурами показала, что изменения в метаболизме Treg-клеток достигают пика уже через 6 часов после повышения концентрации соли. Так, ученые наблюдали значительные изменения в экспрессии генов, связанных с митохондриальным дыханием (OMA1, ETFB, и BCAT2). И действительно, метаболический анализ выявил нарушения в функции митохондрий — смещение баланса метаболитов и значительное снижение производства АТФ. Наблюдаемые изменения повторяли эффект антимицина A — ингибитора цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) митохондрий.

Ученые также обнаружили значительное снижение экспрессии FOXP3 в Treg-клетках, культивированных в HS-среде. Ожидаемо, наблюдалось смещение их фенотипа в сторону воспалительного — снижение экспрессии IL-10 и CTLA4 и повышение экспрессии SATB1. Подобные эффекты проявляются и при обработке клеток антимицином А.

Для первичного in vivo исследования была отобрана группа добровольцев, у которых взяли образцы Tre- клеток и провели опрос по диете. Участников разделили на потребляющих большое или малое количество соли с порогом в 7 г NaCl в день (расчетные значения). У добровольцев с высоким потреблением соли значительно снижалась экспрессия IL-10, а также присутствовали тенденции к понижению экспрессии FOXP3 и повышению экспрессии интерферона гамма, которые, однако, не достигали статистической значимости.

Дальнейшие исследования выполняли на мышиной модели отторжения трансплантата на иммунодефицитных животных. Мышам вводили человеческие Treg клетки, инкубированные при разных условиях, и человеческие Teff. Эксперимент показал, что Treg-клетки, культивированные в HS-среде или с антимицином А, значительно хуже сдерживали развитие отторжения по сравнению с контролем.

Наконец, ученые показали, что для проявления негативных эффектов высоких концентраций натрия необходим функционирующий митохондриальный Na+/Ca 2+ канал NCLX. Ингибирование этого канала значительно снижало эффект HS-среды на функцию Treg-клеток.

Таким образом, установлен механизм, по которому высокие концентрации натрия влияют на метаболизм и функцию регуляторных Т-клеток. Авторы считают, что полученные результаты могут иметь значение для дальнейших исследований аутоиммунных заболеваний.

Источник

Corte-Real et al. Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs // Cell Metabolism 35, 299–315, published February 7, 2023. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.01.009

Добавить в избранное