Высокий уровень факторов роста увеличивает шансы на выживание при COVID-19

Для разработки эффективного лечения SARS-CoV-2 нужно подробно описать природу иммунного ответа у пациентов. Сейчас известно, что у пациентов повышается количество моноцитов, нейтрофилов, снижается — лимфоцитов. В тяжелых случаях – растут уровни IL-1β, IL-6 и TNF-α. Тем не менее, нет подробных данных о том, как изменяются характеристики иммунного ответа с течением болезни, и о его корреляции с возможным исходом.

Ответы на эти вопросы искали американские ученые. В работе участвовали Акико Ивасаки и Руслан Меджитов из Медицинского института Говарда Хьюза (Йельский университет), которые много лет исследуют вклад врожденного иммунного ответа в борьбу с патогенами.

У 113 пациентов больницы Йель — Нью-Хейвен, где ведут медицинские исследования сотрудники Йельского университета, и у 108 здоровых волонтеров определили количество РНК вируса в мазке из носа и ротоглотки, уровни цитокинов и хемокинов иммуноферментным анализом, а также уровни лейкоцитов в крови с помощью флуориметрии. Анализы брали в разные моменты времени в течение 3-51 дня после появления симптомов. Пациентов в зависимости от уровня кислорода в крови и необходимости интенсивной терапии разделили на две группы, со средним и тяжелым течением COVID-19.

В ходе общей характеристики иммунного ответа авторы подтвердили снижение числа Т-клеток при усиленной их активации, повышение – моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Также они наблюдали «ключевой паттерн COVID-19» у обеих групп пациентов, включающий IL-1α, IL-1β, IL-17A, IL-12 p70 и IFN-α. У тяжелых пациентов наблюдалось повышение других маркеров, в том числе связанных с синдромом высвобождения цитокинов.

Пролонгированное изучение корреляций уровней цитокинов показало различия иммунного профиля у двух групп пациентов, в особенности через 10 дней после появления симптомов. В общем, у тяжелых больных сохранялись высокие уровни воспалительных маркеров, у пациентов со средней степенью тяжести — снижались после 10 суток. При тяжелом течении были более выражены клеточные и цитокиновые сигнатуры всех трех типов иммунного ответа: противовирусного (1), противогельминтного (2), антибактериального и противогрибкового (3), и они не снижались со временем. Количество вирусной РНК практически не различалось между группами, хотя равномерно снижалось у пациентов со средней степенью. Также оно коррелировало с уровнями интерферонов альфа, гамма, цитокинами TNF-α и TRAIL.

Далее авторы показали, что по иммунному профилю можно предсказать исход заболевания. Они провели неконтролируемый кластерный анализ для всех измерений, собранных на раннем этапе болезни — до 12 суток. Пациенты разделили на три кластера, которые характеризовались четырьмя иммунными паттернами: A включал факторы роста, участвующие в репарации тканей, B — цитокины второго и третьего типов иммунного ответа, C — цитокины всех типов ответа, D — хемокины, отвечающие за перемещения лейкоцитов. Первый кластер состоял из пациентов со средней степенью тяжести: у них не было нарушений свертываемости крови, их быстрее выписывали, никто из них не умер. Для этого кластера характерны низкие уровни воспалительных маркеров и высокие — параметров паттерна A, то есть ростовых факторов (EGF, PDGF, VEGF, IL-7).

Второй и третий кластеры составляли тяжелые пациенты с ростом параметров паттернов B–D. У третьего кластера значения этих параметров были самыми высокими, как и маркеры коагулопатии. У нескольких маркеров исследователи определили высокую прогностическую силу. У тех пациентов, кто впоследствии умер, наблюдались высокие уровни IFN-α, IFN-λ, IL-1Ra, а также хемокинов, отвечающих за рекрутинг и выживание моноцитов и Т-клеток.

Кластеры пациентов, полученные на основе данных ранней стадии, на 96% совпадали с теми, которые ученые получили в ходе ретроспективного анализа с использованием всех временных точек. Таким образом, по уровням воспалительных маркеров можно заранее определять направление течения пневмонии и разработать лечение, подавляющее активность излишне секретируемых цитокинов и стимулирующее восстановление тканей.