Выявили мутации, связанные с инвазивностью штаммов emm89 Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenes — распространенный бактериальный патоген человека, вызывающий как легкие, так и тяжелые, потенциально смертельные инфекции. Среди многочисленных его генотипов особое внимание привлекают штаммы типа emm89, которые в последние десятилетия наиболее часто изолируют в клинической практике у людей с инвазивными формами заболевания. Ранее были выявлены мутации, усиливающие вирулентность S. pyogenes (например, в регуляторной системе CovR/S), но они объясняют лишь часть тяжелых инфекций. Это наводит на мысль, что существуют и другие, еще не открытые генетические детерминанты, определяющие способность штаммов emm89 вызывать инвазивные формы заболевания. В новом исследовании японские ученые провели масштабный пангеномный поиск ассоциаций (pan-GWAS) на 311 изолятах emm89, полученных в Японии, а также 666 штаммах из других стран, чтобы выявить мутации и гены, ассоциированные с инвазивным фенотипом.

Проведенный pan-GWAS включал три подхода: поиск SNP/инделов в коровых генах, анализ наличия или отсутствия генов и GWAS, таргетирующие варианты в межгенных областях. В результате в японской когорте было найдено 17 SNP/инделов в 13 коровых генах, включая делеции в covS, ассоциированные с тяжелыми инвазивными формами заболевания. Из них 10 SNP/инделов были также найдены в глобальной когорте, включая делеции в covS. Еще исследователи обнаружили мутацию fhuB T218C, ассоциированную с неинвазивными формами заболевания.

Мутацию fhuB T218C, приводящую к замене аминокислоты валин на аланин в транспортной системе железа, ввели в инвазивный штамм и показали in vitro, что она снижает выживаемость бактерий в человеческой крови. Анализ транскриптома подтвердил, что эта мутация изменяет экспрессию ключевых генов вирулентности (включая mga, emm, speC, scpA/B, endoS), особенно при росте в крови. Также fhuB T218C усиливает чувствительность к эритроцитам, гранулоцитам и системе комплемента.

В глобальной когорте было обнаружено 1075 значимых SNP/инделов в 360 коровых генах, в том числе мутация в lacE, связанная с инвазивностью штаммов, изолированных в США. Также были выявлены гены, ассоциированные с инвазивностью — два в японской выборке (group_184 и divIC) и 169 — в глобальной (включая фаговые гены и мобильные генетические элементы). Интересно, что значимой связи между инвазивностью и наличием классических генов вирулентности обнаружено не было. Это говорит о том, что переход к инвазивной форме болезни не связан с приобретением новых факторов патогенности, а скорее с тонкой перенастройкой регуляторных и метаболических путей.

Таким образом, авторы показали, что инвазивный фенотип штаммов emm89 S. pyogenes обусловлен множественными независимыми генетическими механизмами. Наряду с глобальными мутациями, такими как делеции в covS, существуют и локальные мутации, например fhuB T218C в Японии, ослабляющие вирулентность. Это подчеркивает разнообразие путей эволюции патогенности и затрудняет разработку универсальных вакцин.

Ингибирование метаболизма плотоядных бактерий останавливает разрушение тканей