Выявлен новый генетический вариант, ассоциированный с дефектом противовирусного иммунитета

Интерфероны первого типа (IFN-I) играют важную роль в противовирусном иммунитете, что подтверждают исследования на людях с мутациями в генах, кодирующих IFNAR2 и IFNAR1. Пациенты с аутосомно-рецессивным недостатком IFNAR2 и IFNAR1 подвержены серьезным вирусным инфекциям после вакцинации живыми аттенуированными вакцинами, такими как MMR. Изучение генетики этих состояний очень важно для своевременной диагностики и лечения. Новое исследование выявило еще один патогенный вариант в гене IFNAR2.

Международная группа ученых проанализировала геномы пяти детей из Гренландии, Канады и Аляски, произошедших от инуитов или других аборигенных народов Аляски. У них развивались серьезные вирусные инфекции в результате заражения SARS-CoV-2 или вирусом гриппа, а также менингоэнцефалит и (или) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз после MMR-вакцины. У всех пациентов выявили гомозиготный вариант c.157T>C, p.Ser53Pro, rs1987287426 в гене IFNAR2.

Для жителей Гренландии MAF (minor allele frequency, частота минорного аллеля) этого варианта составляет 0,024. Аллель p.Ser53Pro был найден исключительно у людей, произошедших от инуитов. Если рассматривать их отдельно, то MAF составляет 0,047.

У пациентов IFNAR2 не экспрессировался на поверхности T-клеток, моноцитов или естественных киллеров. При этом уровень мРНК гена IFNAR2 был нормальным. Анализ мононуклеарных клеток периферической крови выявил дефекты IFNAR-сигналлинга. Клетки, несущие этот вариант в гомозиготе, не отвечали на IFN-I, а дермальные фибробласты не приходили в противовирусное состояние.

Авторы выявили молекулярные механизмы, объясняющие выявленный фенотип. Замена p.Ser53Pro приводила к экспрессии нестабильного белка с аберрантным гликозилированием, который не может быть транспортирован на поверхность клетки. Если трансдуцировать в такие клетки рабочую копию IFNAR2, это восстанавливает их фенотип.

Выявленный вариант ассоциирован с высокой смертностью. Авторы подчеркивают необходимость изучения генетической причины серьезного или необычного заболевания, выявленного после прививки живыми аттенуированными вакцинами. Они рекомендуют провести популяционные исследования, чтобы выявить частоту встречаемости варианта в северных регионах и степень подверженности носителей вирусным заболеваниям.