Выявлено новое генетическое заболевание, сопровождающееся апноэ

От апноэ во сне страдает порядка миллиарда человек по всему миру. Апноэ сопряжено с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и депрессии. Однако механизм его появления часто остается неясен. Ген KCNK3 кодирует калиевый канал с двумя поровыми доменами (K2P) TASK-1. Он экспрессируется в нейронах, в том числе в хемочувствительных областях, отвечающих за регуляцию дыхания, каротидных тельцах, легких, сердце и в гладкой мускулатуре легочной артерии. Все это позволяет предположить, что TASK-1 вовлечен в патогенез апноэ, но прямая связь пока не была доказана.

В новой работе международная группа ученых выявила девять пробандов с de novo миссенс-мутациями в гене KCNK3, задержками в развитии, гипотонией и апноэ во сне. Они описали мутации и их связь с фенотипом, что позволило ученым предложить этим людям новую терапию и лучше понять роль TASK-1 в функционировании клетки.

Мутации в гене KCNK3 были выявлены в результате анализа 31 058 групп родителей и детей с серьезными нарушениями развития. Девять пробандов имели шесть мутаций приобретения функции (gain-of-function) в гетерозиготе. Мутации L122V, L122P, G129D и N133S кластеризовались во второй трансмембранной спирали (M2), L239P и L241F — в четвертой (M4). Все мутации располагались рядом с мотивом, контролирующим открытие канала.

У всех пробандов был схожий фенотип, который назвали «задержка в развитии с апноэ во сне» (developmental delay with sleep apnea, DDSA). Помимо задержки в развитии и апноэ для них были характерны гипотония и сложности с питанием — ели они через гастростомическую трубку. У пробандов также выявляли микроцефалию, сколиоз, волчью пасть, двухстороннюю косолапость, лицевую дисморфологию и неоднозначные гениталии.

Все мутации располагались рядом с мотивом, контролирующим открытие канала. Ученые экспрессировали мутантный TASK-1 и белок дикого типа в ооцитах Xenopus. Они показали, что эти мутации были связаны с приобретением функции. Мутации повышали вероятность открытия индивидуальных каналов, дестабилизируя связи, которые держат канал закрытым. Такие каналы больше не отвечали на ингибирование через рецепторы, сопряженные с G-белком. Тем не менее, каналы все еще можно подавить целым рядом известных ингибиторов каналов TASK.

Выявленное заболевание относится к редким, но, по словам авторов, это пример того, как изучение редких патологий помогает понять биологию более распространенных состояний. Новая работа также позволила выявить возможную терапию как для пациентов с DDSA, так и для людей с апноэ.