Выявлены новые гены, вовлеченные в патогенез болезни Крона

С помощью GWAS ученые выделили более 200 локусов, ассоциированных с повышенным риском развития болезни Крона (БК) и воспалительных заболеваний кишечника. Но таким методом сложно определить, нарушение в работе каких генов приводит к заболеванию. В новой работе международная группа исследователей дополнила GWAS, изучив сиквенсы экзомов 30 000 пациентов с БК и 80 000 контролей. В результате они выделили десять генов, вовлеченных в патогенез БК: DOK2, TAGAP, PTAFR, PDLIM5, SDF2L1, CCR7, IL10RA, RELA, ATG4C и HGFAC.

Среди выявленных генов некоторые принадлежали к биологическим путям, о роли которых в патогенезе БК уже было известно, например, аутофагии (ATG4C), сигнальному пути IL-10 или семейству транскрипционных регуляторов NF-κB. Многие новые гены были связаны с ролью мезенхимальных клеток в кишечном гомеостазе; этот путь раньше не выявляли в генетических исследованиях. В кишечнике мезенхимальные клетки слизистой оболочки играют барьерную роль, взаимодействуя с иммунными и эпителиальными клетками, а также поддерживают стволовые клетки и участвуют в репарации слизистой оболочки через эпителиально-мезенхимальный переход.

Так, среди новых генов авторы выделяют PDLIM5, который экспрессируется на высоком уровне в субэпителиальных миофибробластах. PDLIM5 — белок, ассоциированный с цитоскелетом, известный регулятор эпителиально-мезенхимального перехода. А повышенную экспрессию еще одного нового гена, SDF2L1, ранее отмечали у пациентов с БК, у которых не наступала устойчивая ремиссия на анти-TNF терапии. Экспрессия SDF2L1 активируется в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума, а нарушение этих процессов уже ранее связывали с воспалением кишечника. Авторы также подробно описали функции восьми других выявленных генов.

Таким образом, ученые показали, что широкомасштабное экзомное секвенирование может дополнить GWAS. Простота идентификации конкретных генов и даже патогенных механизмов — преимущество изучения именно кодирующих областей. Новые гены, идентифицированные в этой работе, подкрепляют важную роль клеток врожденного и приобретенного иммунитета, а также аутофагии в патогенезе БК. А вовлечение путей PDLIM5, SDF2L1, HGFAC, PTAFR и CCR7 подчеркивает недавно открытую роль мезенхимальных клеток в развитии и поддержании воспаления кишечника. Авторы ожидают скорого завершения схожего исследования по язвенному колиту.