Язвенный колит у модельных мышей лечится вторичными желчными кислотами

Язвенный колит — это тяжелое воспалительное заболевание кишечника, причины возникновения которого неясны. Больные страдают от кровотечений, диареи, потери веса, а в случае перфорации кишечника могут погибнуть от сепсиса. В настоящее время для язвенного колита нет лечения. У одного из пяти пациентов состояние требует проведения хирургической процедуры: удаления толстой и прямой кишки и формирования илеорезервуара, однако и после этого в половине случаев происходит рецидив воспаления.

Ученые из Стэнфордского университета проверили, есть ли связь между составом кишечной микробиоты и развитием язвенного колита. Они отобрали образцы стула у 17 пациентов с язвенным колитом и илеорезервуаром. В качестве контроля использовали фекальные образцы от семи пациентов с редким невоспалительным заболеванием кишечника — семейным аденоматозным полипозом, которое также требует формирования илеорезервуара.

Анализ метаболитов в образцах показал значительно более низкий уровень вторичных желчных кислот (ВЖК) — дезоксихолевой и литохолевой — у пациентов с язвенным колитом по сравнению с контрольной группой. В норме именно эти ВЖК наиболее обильны в кишечнике.

ВЖК образуются из первичных желчных кислот под воздействием ферментов, производимых кишечными бактериями. Ученые провели метагеномный анализ образцов и обнаружили у пациентов с язвенным колитом значительно меньшее, чем у контрольной группы, количество бактерий семейства Ruminococcaceae — основных производителей ферментов для превращения первичных желчных кислот во вторичные. Эти данные были подтверждены метатранскриптомным анализом: в образцах от пациентов с язвенным колитом наблюдался дефицит генов, кодирующих необходимые ферменты.

Дальше авторы на мышиных моделях проверили, даст ли введение недостающих дезоксихолевой и литохолевой кислот положительный эффект при воспалении кишечника. Мышам с индуцированным воспалением вводили ВЖК ректально. Это предотвращало потерю веса и улучшало состояние кишечника по сравнению с контрольными мышами, не получавшими ВЖК. Ученые провели мультиплексный иммуноанализ тканей кишечника и выяснили, что введение ВЖК значительно снижало уровень провоспалительных хемокинов и цитокинов.

Известно, что дезоксихолевая и литохолевая кислоты связываются с рецептором TGR5. Ученые индуцировали колит у мышей, нокаутных по TGR5, и также вводили им ВЖК. Оказалось, что при отсутствии рецептора ВЖК не оказывают положительного эффекта на состояние кишечника. Дальнейшие исследования показали, что ВЖК осуществляют защиту кишечника при воспалении именно через активацию рецептора TGR5 на поверхности иммунных клеток.

По словам главного автора работы, в основу терапии язвенного колита может лечь восполнение недостающих метаболитов, а в отдаленной перспективе — восстановление в кишечнике популяции бактерий, которые их производят.

В настоящее время ученые проводят клиническое исследование (ClinicalTrials.gov; NCT03724175), в рамках которого взрослые пациенты с язвенным колитом и илеорезервуаром получают препарат урсодезоксихолевой кислоты. Этот препарат одобрен FDA для лечения первичного склероза желчных путей и желчных камней.