«Путь к успеху»: генетические технологии в Российской Федерации

Центральная тема конференции — подготовка кадров для приоритетных национальных проектов. Обсуждались вопросы «поиска талантов», в том числе разработка специализированных образовательных программ, подготовка преподавателей, работа региональных центров выявления и поддержки одаренной молодежи.

Отдельная секция конференции была посвящена Научно-технической программе развития генетических технологий в России в 2019-2027 гг. Чтобы обеспечить кадрами науки о жизни и биотехнологии, предстоит решить множество проблем, и в то же время это направление — одно из самых многообещающих и привлекательных для молодежи, поэтому участникам было полезно познакомиться с ним.

Модераторы секции Александр Макаров и Роман Санду

Об истории возникновения программы рассказал директор Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН Александр Макаров. Первоначально она называлась «программой генетического редактирования», что отражало огромное внимание науки и общества к технологии CRISPR-Cas. Затем формулировки изменились: нельзя сводить всю отрасль к одной технологии, даже самой замечательной.

Программа, подчеркнул докладчик, родилась на Старой площади, в администрации президента. А.А. Фурсенко устраивал там мероприятия, посвященные современным наукам о жизни и биотехнологиям. В результате выработался некий взгляд на то, как это можно сделать, и нашлись люди, готовые и способные этим заниматься.

В феврале 2018 года наработки изложили президенту, и к лету была скомпонована программа, а 28 ноября 2018 года вышел президентский указ № 680, согласно которому программа должна быть утверждена до 28 февраля 2019 года. Среди ее приоритетных целей — закрепление на международном уровне российских исследований. В мире стремительно растет число патентов и публикаций по CRISPR-Cas9, в России этой тематикой занимаются всего несколько десятков лабораторий, и те применяют ее для решения экспериментальных, а не прикладных задач. Опубликовано около 200 статей, российских патентов всего три, из них лишь один международный (исследования при участии Константина Северинова и Евгения Кунина: новая нуклеаза семейства Cas, которая разрезает РНК, – C2c2). Это положение хотелось бы изменить.

Роман Санду, первый заместитель директора по научной работе НИЦ «Курчатовский институт» — головной организации программы, напомнил, что для Института атомной энергии генетические исследования традиционны. Во времена «крестового похода» против генетики в институте по инициативе И.В. Курчатова был создан отдел радиобиологии. Из генетической лаборатории этого отдела вырос НИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов (ГосНИИ генетика), который в 2017 году снова присоединился к Курчатовскому институту.

Затем докладчик подробнее рассказал о структуре программы. В ней выделены 4 направления: агроиндустрия, промышленная микробиология, биобезопасность и биомедицина. По каждому направлению сформулирированы локальные цели, задачи, определены ожидаемые результаты, как на протяжении ближайших 3–5 лет, так и более отдаленные.

Мероприятия, необходимые для достижения целей, сгруппированы по 5 блокам: это создание центров геномных исследований, коммерциализация проектов, подготовка кадров, информационно-техническое сопровождение и управление программами.

Предусмотрено формирование нескольких уровней для участников программы: первый — 15–20 базовых лабораторий, по 3–5 научных групп в каждой, где будут сконцентрированы проекты сквозных технологий; второй — 30–40 лабораторий с моноколлективами, занятые решением задач по каждому из направлений, и третий уровень — стартапы и малые научные группы. Для помощи коллективам второго и третьего уровня будут организованы 15–20 центров технической поддержки. Также запланировано создание отечественной приборной базы и реактивов.

В рамках подготовки кадров на базе ведущих вузов будут созданы 5–20 центров развития компетенций, где студенты смогут получить инженерную, математическую и компьютерную подготовку, чтобы работать с большими объемами данных. «У нас биология преподается как натурфилософская наука, а если мы посмотрим на опыт ведущих зарубежных университетов, в основу ложится интенсивная инженерная подготовка», — сказал докладчик.

Также предусмотрено развитие 4 инфраструктурных проектов: биоресурсного центра промышленных микроорганизмов, ресурсного центра биологической информации (информационно-аналитический центр, интегрирующий онлайн все знания, полученные коллективами всех трех уровней), интерактивного каталога патогенных микроорганизмов и биотоксинов и сети биоресурсных коллекций.

Вице-президент компании BIOCAD Роман Иванов считает ошибочным мнение, что российский бизнес не готов принять новые технологии и молодых специалистов с современным подходом к работе: «Российские компании уже не те бедные дилетанты, которыми они были 10–15 лет назад. Благодаря усилиям Минпромторга за эти годы сформировалась целая плеяда компаний, работающих в области life science, которые создали большие исследовательские коллективы». Освоив производство биоаналогов, российские компании начали производить инновационные препараты. В качестве примера докладчик рассказал об успехах BIOCAD. Объем продаж всего трех препаратов на основе моноклональных антител составляет 15 млрд рублей в год. Получены прорывные результаты в терапии псориаза и меланомы, идут клинические испытания препаратов.

По мнению докладчика, компании не просто готовы принять от науки новые технологии, но прежде всего заинтересованы не в клонировании западных технологий, а в создании новых, патентно чистых. Перспективные направления — препараты для генной терапии и биомедицинские клеточные продукты, производимые с использованием генетического редактирования, например, препараты для CAR-T терапии, лечения буллезного эпидермолиза («дети-бабочки»). За рубежом проходят клинические исследования различные препараты на основе AAV векторов для лечения спинальной мышечной атрофии, гемофилии, возрастной дегенерации сетчатки. Это огромный рынок, и российские компании безусловно заинтересованы в его освоении. Поэтому индустрия должна участвовать в экспертизе и мониторинге проектов, выполняемых в рамках программы. Важные вопросы в том числе — оформление прав на результаты интеллектуальной деятельности, четкая дорожная карта по совершенствованию технологий и регуляторной среды для фетальной генотерапии (которая, по словам докладчика, неизбежно придет в практику медицины), формирование консорциума для создания нового NGS-секвенатора.

Вячеслав Смоленский, заместитель руководителя Роспотребнадзора России рассказал о задачах, связанных с биобезопасностью. Он напомнил, что в последнее десятилетие растет число чрезвычайных ситуаций, объявленных ВОЗ: появляются новые инфекции, возвращаются старые. Причины — глобализация, расширение торговых связей и туризма, широкое применение новых технологий в сельском хозяйстве (в частности, антибиотиков, что ведет к распространению лекарственной устойчивости), климатические изменения, широкая доступность биотехнологий для всех желающих.

Многие научные исследования становятся работами «двойного назначения». Результаты расшифровки механизмов патогенности могут быть использованы для создания биологического оружия, геномное редактирование насекомых-переносчиков или видов-интродуцентов с целью снижения их численности — для истребления «полезных» видов. Очевидно возможное противоправное применение синтеза вирусов de novo (как это было сделано с вирусом оспы лошадей).

Противодействие инфекциям через постоянный мониторинг, научные исследования инфекционным агентов, организация профилактических мероприятий — во всем этом у Роспотребнадзора есть опыт, подчеркнул докладчик. В рамках направления «биобезопасность» федеральной программы предполагается обеспечить систему прогнозирования, предупреждения и быстрого реагирования на угрозы, рациональное регулирование доступа к биоинформационным ресурсам, контроль технологий двойного назначения, обеспечение безопасности их применения. Необходима система контроля организаций, вовлеченных в такие исследования. Однако, отметил докладчик, угрозой является также неолуддизм, стремление запретить все потенциально опасное: вместо бездумных запретов необходимо грамотное управление рисками.

Темой выступления профессора Московского физико-технического института Дмитрия Грядунова была российская инновационная разработка, предназначенная для контроля одной из самых страшных угроз — лекарственной устойчивости. Уже сейчас инфекция антибиотикорезистентными микроорганизмами входит в верхнюю десятку причин летальных исходов. За устойчивость отвечают определенные фрагменты генома, которые бактерии передают друг другу. В последние два года в мире активно развиваются методы детекции конкретных нуклеотидных последовательностей, основанные на неспецифической активности ферментов семейства Cas. Так, нуклеаза Cas13f, распознавая «свой» участок в геноме, расщепляет и другие молекулы нуклеиновых кислот, и если к образцу добавить молекулу, несущую на одном конце флуоресцентную группу, на другом гаситель, расщепление можно  детектировать по флуоресценции. Так работает метод SHERLOCK, созданный в лаборатории Фэна Чжана, одного из первооткрывателей технологии редактирования генома CRISPR-Cas. Принцип метода дополнили существующими отечественными технологиями и получили тест-системы для распознавания антибиотикорезистентных микроорганизмов. Как заявил докладчик, инструмент патентно чистый и не требует сложного лабораторного оборудования.

Николай Равин, заместитель директора ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологий» РАН, рассказал о генетических технологиях в сельском хозяйстве. Альтернативой традиционному длительному отбору для выведения пород и сортов стали технологии получения трансгенных организмов. Однако помимо надуманных проблем, которые алармисты связывают с ГМО, есть и реальные: возможность появления незапланированных признаков после внедрения чужеродного гена, вероятность повреждения полезных генов нецелевыми вставками. При переходе от трансгенеза к редактированию этих недостатков, возможно, удастся избежать. Среди приоритетных целей докладчик назвал зерновые культуры, в первую очередь пшеницу; быстрорастущие растения для нужд деревообрабатывающей промышленности; создание пород животных, невосприимчивых к заболеваниям, а также инженерию микробных сообществ, ассоциированных с растениями.

Направление БИОТЕХ представил Александр Яненко, директор НИЦ «Курчатовский институт» — ГосНИИгенетика. Генетическое редактирование микроорганизмов — ведущее направление развития промышленной биотехнологии. Бактерии и одноклеточные грибки извлекают энергию из самых разных субстратов и вырабатывают ценные для нас вещества. Но чтобы получать эти вещества в промышленных количествах, необходимо изменить стратегию жизни микроорганизма: переключить его с максимального роста и размножение на максимальный синтез целевого продукта. Именно так во всем мире производятся кормовые добавки: незаменимые аминокислоты, витамины, пробиотики, антибиотики и др. В России значительная их доля импортируется, что отчасти абсурдно: страна экспортирует зерно, которое служит сырьем для биотехнологического производства кормовых добавок, и мы покупаем их у зарубежного производителя, хотя могли бы производить сами. Так, например, в НИЦ-«Курчатовский институт» — ГосНИИгенетика был создан штамм — продуцент аминокислоты лизина, и он используется в производстве. Докладчик упомянул и второе важное направление — биохимикаты из возобновляемого сырья, производимого микроорганизмами, прежде всего аналоги пластиков.

О производстве лизина методом микробиологического синтеза рассказал Александр Колесов, ведущий инженер-технолог ЗАО «Завод Премиксов №1» (Белгородская область). В производстве, сказал он, задействован штамм коринебактерий, в котором модифицировано около 20 генов, отвечающих за синтез лизина. Он также подчеркнул, что от кормовых добавок зависит производство животного белка и, следовательно, продовольственная безопасность страны.

Темой выступления директора Института биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича Андрея Лисицы было направление БИОМЕД — генетические технологии для биомедицины. Он отметил, что задачи по этому направлению ставятся крайне аккуратно: «Нет ни ложных надежд, ни спекуляций, ни обещаний что-либо принести в ближайшее время». А.В.Лисица сравнил инструмент для генетического редактирования с инопланетными артефактами, которые добывали сталкеры в «Пикнике на обочине» Стругацких: прежде чем мы рискнем его использовать для своих нужд, его надо тщательно изучить, на что и нацелена программа. Конкретные задачи первой очереди определяются исходя из социальной значимости: спасение жизней людей, родившихся с тяжелыми генетическими заболеваниями, лечение онкологических и инфекционных заболеваний за счет программирования клеток иммунной системы, а в перспективе переход к персонализированной медицине и высокотехнологичному здравоохранению. Важные цели биомедицинского блока — создание биоинформатической «обвязки», которая позволит видеть системную картину организма и не воздействовать на него случайным образом; получение новых инструментов для редактирования, а также проработка нормативно-правовых аспектов. «Программа должна обеспечить становление сотням научных коллективов и тысячи научных профессионалов, образовать интеллектуальный бульон для трансформации генома, тогда мы будем готовы к любым вызовам», — сказал он в заключение.

Мария Воронцова (Эндокринологический научный центр) представляла на секции Российскую ассоциацию содействия науке и рассказала, что думает о программе научное сообщество. По ее словам, многих интересует медицинская часть программы, а также вопросы правового урегулирования и патентования. Опрошенные отмечали важность быстрого внедрения научных разработок, координации исследований, ведущихся в разных лабораториях. Есть интерес к подготовке кадров, корректировке школьной программы. Венчурные инвесторы особенно отмечали необходимость решения проблем, связанных с интеллектуальной собственностью. Многие сошлись во мнении, что отечественные и зарубежные ученые, а также создатели стартапов слишком боятся получить отрицательные результаты и это негативно влияет на развитие науки.

Анна Кудрявцева, зав. лабораторией Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, объяснила, почему в программу не включено редактирование геномов человеческих эмбрионов. При всей перспективности этой задачи, существует множество проблем, как этических и законодательных, так и технических. Кроме того, для людей с наследственными заболеваниями, которые хотят, чтобы их дети родились здоровыми, есть альтернатива — ЭКО с преимплантационным генетическим тестированием. Возможно, в будущем, когда в том числе благодаря усилиям участников программы появятся достаточно надежные технологии, такая цель будет поставлена.

Зато создание лабораторных животных с измененным геномом возможно и необходимо уже сейчас. Как сказал Дмитрий Купраш, зав. лабораторией Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, линии животных, моделирующие заболевания человека, помогут улучшить разработку лекарств и уменьшить количество провалов во время клинических испытаний. В качестве примера он привел мышиную модель спинальной мышечной атрофии, которая позволила создать эффективный препарат для генной терапии нусинерсен: 50% детей с этой болезнью не доживают до двух лет, а своевременное назначение нусинерсена поднимает выживаемость до 100%. Эта линия мышей была создана с помощью старых технологий редактирования генома, но сейчас получение таких моделей заболеваний можно поставить на поток. Работа с мышиными моделями ускорит и обеспечение безопасности геномного редактирования, подчеркнул докладчик.

Герман Шипулин, заместитель директора ФГБУ «Центр стратегического планирования» Минздрава России, объяснил принцип действия современных лекарств от ВИЧ. СПИД — одна из 10 главных угроз 2019 года по версии ВОЗ; при этом ни вакцины, ни химиотерапия не проявили стопроцентной эффективности. Остается надежда на генетическое редактирование.

Лекарство от ВИЧ-инфекции, использующее этот принцип, стремятся получить сотни рабочих групп по всему миру. Среди лидеров — компании Sangamo и Calimmune, чьи препараты уже проходят клинические исследования, однако и у них эффективность далека от ста процентов. Проблема в том, что вирус проникает в клетки через рецепторы CCR5 и CXCR4. Чтобы сделать клетку устойчивой, первый из них можно заблокировать, но со вторым все не так просто: это хоминг-рецептор, он необходим. Препарат от Sangamo блокирует CCR5, но не CXCR4. Препарат от Calimmune дополнил блокировку CCR5 внутриклеточной иммунизацией — специальный белок взаимодействует с кор-белком ВИЧ и направляет вирус в лизосомы. Российский препарат, запланированный к разработке, использует еще один механизм: специальный пептид встраивается в мембрану и мешает слиянию вируса с клеткой. Терапия выглядит так: гемопоэтические стволовые клетки модифицируют ex vivo, подавляют собственные стволовые клетки пациента и заселяют костный мозг модифицированными клетками, устойчивыми к ВИЧ.

Есть вероятность, что такая тройная комбинация снизит размножение ВИЧ и проникновение в клетку практически до нуля, отметил докладчик, и это делает ее разработку весьма перспективной.

Помощник Президента Российской Федерации Андрей Фурсенко в своем выступлении подчеркнул: «Программа, с одной стороны, реализовывала предложения ученых, с другой стороны, это был запрос государства, возникла некая синергия, и именно поэтому программа получилась». Он добавил, что она не должна заменить собой всю генетику, но не должна и строиться с нуля, рядом с существующей наукой; перестройка научных коллективов, индустрии в целом, — единственный рабочий способ решения крупных задач. «Мы очень гордимся атомным и ракетным проектом. Люди, которые начали решать эти задачи, далеко не все были специалистами в этой области. Задача была масштабной, но в связи с тем, что был императивный запрос государства, им пришлось оставить свои направления и заниматься именно этим». Общество прежде всего интересуют практические результаты, и хотя баланс между научными и прикладными результатами каждый видит по-своему, большая важность поставленных задач сдвигает точку баланса в сторону общественного.

В заключение снова выступили представители головной организации программы. Юлия Дьякова, заместитель директора по научной работе НИЦ «Курчатовский институт», рассказала о природоподобных технологиях — воспроизведении систем и процессов, существующих в живой природе. Для иллюстрации преимуществ этого направления она сравнила энергопотребление современных суперкомпьютеров и человеческого мозга, который в тысячи раз экономичнее компьютеров. Чтобы решить эту задачу, необходим конвергентный подход и детальное изучение устройств, которыми пользуется природа, — белков.

Максим Патрушев, руководитель Курчатовского комплекса НБИКС-п НИЦ «Курчатовский институт», сравнил информацию с кислородом, необходимым для жизнедеятельности «организма» генетических исследований. Он рассказал о требованиях к информационно-аналитической системе, которая станет «кровеносной системой» программы, и рассказал об опыте института по обработке данных, в том числе генетических.