Аспирин против метастазирования опухолей и другие новости недели

Метаболизм

1. Исследование, опубликованное в Cell Metabolism, показало, что отключение гена Plvap в звездчатых клетках печени мышей позволяет избежать замедления метаболизма при голодании. В их печени не происходило превращения жирных кислот (ЖК) в эфиры, что делало невозможным дальнейший обмен. Вместо этого печень продолжала расщеплять сахара, а ЖК поступали в скелетные мышцы и здесь подвергались распаду. Метаболический сдвиг улучшил показатели углеводного обмена животных, включая чувствительность к инсулину и уровень глюкозы в крови.

Сигнал, который направлял изменения обмена при голодании мышей, исходил от звездчатых клеток печени, а не от гепатоцитов, составляющих основу железы. Хотя результаты были получены на мышах, они могут быть использованы в разработке препаратов для сохранения интенсивного сжигания жиров и сахаров. Подобные лекарственные средства позволили бы преодолеть плато в потере веса и улучшили терапию диабета и ожирения.

2. На развитие ожирения влияет не один, а множество генов. Собаки являются хорошей моделью для изучения генетики ожирения людей, поскольку на них влияют схожие факторы. Британские и французские ученые провели GWAS-исследование с участием 241 лабрадора-ретривера, в ходе которого искали ассоциации генов с индексом массы тела.

Влияние гена DENND1B оказалось наиболее значимым: каждая копия одного из его аллелей была связана с увеличением жировых отложений примерно на 7%. Оказалось, что DENND1B регулирует транспорт и передачу сигналов рецептора меланокортина 4 (MC4R), который при взаимодействии с гормоном вызывает чувство насыщения. Собаки с высоким риском ожирения проявляли повышенный интерес к еде, но контроль за их питанием и физической активностью предотвращал набор лишнего веса.

Микробиомы

3. Исследователи из Канады выяснили, как взаимодействие генотипа, кишечного микробиома, воспаления и питания влияет на развитие колоректального рака. Они разделили мышей c неактивным геном интерлейкина 10 (IL-10-/-), медиатора воспаления, на группы в зависимости от присутствия в их кишечнике канцерогенных бактерий: Bacteroides fragilis, Helicobacter hepaticus или колибактин-продуцирующей Escherichia coli. Внутри каждой группы часть животных содержали на низкоуглеводной диете с недостатком растворимой клетчатки, другую — на богатой углеводами и жирами «западной» диете, остальным давали стандартный корм для грызунов.

Полипы росли значительно активнее у мышей, чей толстый кишечник был заселен колибактин-продуцирующей E. coli, а рацион содержал низкое количество углеводов и пищевых волокон. Размножение бактерий и выработка повреждающего ДНК колибактина возросли из-за кишечного воспаления и нарушения сигналов рецептора PPAR-γ, вовлеченного в запасание жиров и обмен глюкозы. Больше всего полипов обнаружили у грызунов с мутациями в генах репарации неспаренных оснований (mismatch repair, MMR). Обогащение диеты растворимой клетчаткой (инулином) или применение активаторов PPAR-γ подавило воспаление и злокачественное перерождение тканей кишечника мышей.

4. Согласно работе австралийских ученых, микробиом ротоглотки может служить показателем здоровья пожилых людей. Авторы проанализировали мазки из зева 190 жителей домов престарелых, после чего оценили влияние состава микроорганизмов на здоровье людей на протяжении 12 месяцев. Наличие золотистого стафилококка Staphylococcus aureus, независимо от его устойчивости к метициллину, повышало риск смерти носителя в течение года почти в 10 раз. При этом количество сопутствующих заболеваний оказывало гораздо меньшее влияние на вероятность смерти, чем носительство бактерии.

Люди, у которых ПЦР-тест обнаружил генетический материал S. aureus, как правило, обладали большим числом заболеваний. Следовательно, присутствие бактерии в ротоглотке отражало общее состояние здоровья человека и не было связано с конкретными болезнями. Исследователи считают, что обнаружение S. aureus может стать дополнительным маркером для пациентов, нуждающихся в особом уходе.

5. Микробиом кишечника определяет развитие инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы в раннем возрасте, что в долгосрочной перспективе изменяет метаболизм и влияет на риск диабета. Об этом сообщается в исследовании, опубликованном в Science. Мышата, свободные от микробиоты (germ-free) или получившие антибиотики в течение десяти дней перед завершением кормления молоком, обладали меньшим числом β-клеток. По мере взросления грызунов снижение инсулина, регулирующего усвоение клетками глюкозы, привело к росту уровня этого углевода в крови.

Бактерии Escherichia coli и Enterococcus gallinarum, а также грибки Candida dubliniensis стимулировали размножение β-клеток, причем C. dubliniensis восстанавливал поджелудочную железу после повреждения даже у взрослых мышей. Оказалось, что компоненты клеточной стенки грибка активировали макрофаги железы: без них присутствие C. dubliniensis не оказывало стимулирующего эффекта на β-клетки. Пересадка фекальной микробиоты детей 7–12 месяцев (но не другого возраста) способствовала увеличению числа поджелудочных клеток мышей. Ученые предположили, что в жизни человека также существует период, когда микробиом определяет судьбу β-клеток.

Технологии

6. Международный научный коллектив разработал тест, сочетающий RT-PCR с CRISPR-системой, для диагностики пневмонии, вызванной грибком Pneumocystis jirovecii, — заболевания, которое представляет опасность для детей и взрослых с ослабленным иммунитетом. Новый метод менее инвазивен, чем бронхоскопия, и требует меньше времени, чем ПЦР: за 45 минут он выявляет патогенную РНК в образцах крови и мазках из ротоглотки.

Тест обнаруживал транскрипты грибка Pneumocystis murina, специфичного для лабораторных мышей, в сыворотке крови грызунов на любой стадии инфекции. При анализе мазков из ротоглотки у младенцев новый тест обладал большей чувствительностью (96,3% против 66,7%) и специфичностью (100% против 90,6%), чем RT-qPCR; при анализе образцов плазмы взрослых чувствительность теста тоже была выше (93,3% против 26,7%).

7. Компания Colossal Biosciences, которая работает над возрождением вымерших животных, объявила о создании мышей с густой вьющейся шерстью золотистого цвета, схожей с шерстью мамонта Mammuthus primigenius. Чтобы вернуть к жизни мохнатых гигантов, исследователи рассчитывают получить эмбрионы азиатского слона Elephas maximus с генетическими модификациями, характерными для мамонтов.

Пока же ученые отредактировали у мышей десять генов развития шерсти и метаболизма липидов с целью изучить генетические адаптации к холоду. Мутации только в трех генах характерны для мамонтов. Выросшие из модифицированных эмбрионов мышата были покрыты густой золотистой шерстью. В то же время масса тела грызунов не отличалась от собратьев дикого типа, несмотря на мутации в генах липидного обмена. Несмотря на успех этого эксперимента, заявления авторов о ключевом шаге на пути к воскрешению мамонтов некоторым исследователям кажутся преждевременными.

Подробнее — на PCR.NEWS 

Терапия

8. Токолитики расслабляют гладкую мускулатуру матки, тем самым предотвращая преждевременные роды. Однако неизвестно, насколько продленная этими препаратами беременность способствует укреплению здоровья новорожденных. Группа нидерландских, британских и ирландских ученых проанализировала информацию о 752 женщинах с угрозой преждевременных родов на сроке в 30 и больше недель беременности, половина из которых получила инъекцию атозибана, другая — плацебо.

У младенцев, чьи матери получили токолитик, смерть и тяжелые заболевания наступали не чаще, чем при приеме плацебо: 8% случаев против 9% соответственно. Частоты нежелательных явлений среди матерей также не различались в экспериментальной и плацебо-группах. Таким образом, токолитики, которые рекомендованы в качестве стандартной терапии преждевременных родов, не принесли пользы, но и не нанесли вреда здоровью новорожденных.

9. Распространяющиеся раковые клетки уязвимы перед иммунными клетками, поскольку находятся за пределами опухоли и ее микросреды, подавляющей иммунитет. Использование «безоружности» метастазов в терапевтических целях позволит избежать рецидивов у пациентов со злокачественными новообразованиями. Международное исследование, опубликованное в Nature, раскрывает механизм, с помощью которого аспирин и другие ингибиторы циклооксигеназы 1 (COX-1) останавливают метастазирование, усиливая иммунный ответ.

На мышиных моделях рака ученые показали, что тромбоксан А2 (TXA2), выделяемый тромбоцитами, ограничил деление и активность Т-лимфоцитов, связываясь с их белком ARHGEF1. Такие Т-клетки не были способны на борьбу с метастазами. Ингибиторы COX-1, такие как аспирин, нарушали выработку TXA2, что сняло ограничения с иммунных клеток и восстановило их функцию, избавив мышей от метастазов в легких и печени. Отключение гена Arhgef1 в Т-лимфоцитах также предотвратило распространение раковых клеток у грызунов. Полученные результаты могут найти применение при разработке иммунотерапии, направленной на усиление Т-клеточного иммунитета против метастазов.

10. Исследователи из США создали анальгетик VIP36, который устраняет боль путем активации каннабиноидного рецептора первого типа CB1. Избирательное связывание VIP36 было достигнуто благодаря нацеливанию на «тайный карман» в структуре рецептора, который был обнаружен при помощи компьютерного моделирования.

Эффективность анальгетика протестировали на трех мышиных моделях боли. В отличие от других препаратов, VIP36 взаимодействовал с CB1 за пределами мозга, благодаря чему не вызывал побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Кроме того, анальгетик не вызывал привыкания, поскольку снижал количество белков аррестинов — регуляторов активности сопряженных с G-белком рецепторов, в число которых входят каннобиноидные рецепторы. По словам ученых, подход, который был использован для разработки VIP36, может быть применен к другим сопряженным с G-белком рецепторам, что открывает возможность для создания более селективных и безопасных препаратов.

Нейробиология

11. Исследователи из Японии и Швейцарии изучили на мышах механизмы, посредством которых комбинированный стресс приводит к мозговым и психическим нарушениям. Авторы отслеживали изменения мозжечка мышей, переживших двойной стресс, когда инфекция во время беременности сопровождается социальным стрессом в период послеродового развития.

Комбинация стрессовых факторов вызвала усиленный ответ мозжечковой микроглии самцов и самок, а также ее переход в ассоциированное со стрессом (TREM2+) состояние. Как показал протеомный анализ одиночных клеток, переход микроглии был связан с сигнальными путями двух цитокинов: интерлейкина 6 и трансформирующего фактора роста TGFβ. Микроглиальные изменения коррелировали с потерей клеток Пуркинье — крупных тормозных нейронов коры мозжечка, связанных с двигательной памятью. Выжившие клетки Пуркинье слабее генерировали потенциал действия (возбуждение). Утрату связей мозжечка с другими отделами мозга и признаки когнитивных нарушений, вызванные двойным стрессом, удалось смягчить благодаря замене микроглии, что подчеркнуло ее ключевую роль в развитии патологии при двойном стрессе.

12. Британские ученые обнаружили, что переключение между тремя поведенческими стратегиями, такими как упорство, поиск новых вариантов и отказ от действий контролируют нейроны ядра шва. Мышей помещали в коробку с 20 новыми для них предметами, после чего оптогенетически манипулировали активностью нервных клеток, выделяющих ГАМК, глутамат и серотонин.

Контрольные грызуны, чьи нейроны функционировали естественным образом, тратили примерно одинаковое время на каждую форму поведения. Подавление ГАМКергических клеток усиливало «настойчивость»: животные долго взаимодействовали с одним и тем же предметом. Активация продуцирующих глутамат нейронов, напротив, побуждала мышей переключаться с одного предмета на другой, то есть стимулировала их исследовательское поведение. Грызуны с отключенными серотонинергическими клетками предпочитали бездействовать, игнорируя предметы. Оказалось, в головном мозге популяция серотонинергических нейронов получала тормозные сигналы от хабенулы (уздечки) — области, чья дисфункция связана с развитием симптомов депрессии.

13. Когнитивные функции здоровых женщин более устойчивы к старению, что может быть связано с наличием в их клетках двух Х-хромосом. Гены одной хромосомы из пары «замолкают», в то время как на другой остаются активными. Однако исследователи из США показали, что с возрастом неактивная Х-хромосома может активировать гены, которые поддерживают здоровье мозга.

Старение изменило транскрипцию генов Х-хромосом в гиппокампе (отделе мозга, связанном с памятью и обучением) самок мышей значительнее, чем неполовых хромосом (аутосом). В частности, на «молчащей» Х-хромосоме пробудился ряд генов, одним из которых был Plp1: он кодирует компонент миелиновой оболочки, изолирующей нервные волокна и ускоряющей передачу импульсов по ним. У самок уровень экспрессии гена был выше, чем у самцов, что может объяснить половые различия в уровне когнитивного спада с возрастом. Искусственное повышение уровня PLP1 в гиппокампе улучшило когнитивные способности, включая обучение и память, грызунов обоих полов. В тканях головного мозга пожилых женщин уровень PLP1 также был повышен по сравнению с мужчинами, что указывает на возможное сохранение этого механизма у людей.

Гаметогенез

14. По мере созревания будущий сперматозоид претерпевает серьезные структурные изменения, включая сокращение объемов цитоплазмы, приобретение акросомы и жгутика. Нарушение любого из этих процессов может привести к появлению нефункциональных клеток и бесплодию. Японские ученые заметили, что самцы мышей с нокаутом гена Tex38, который в норме активен в половых железах, не могли оставить потомства. Они производили сперматозоиды с изогнутой головкой, не способные к оплодотворению. Аномальная форма зрелых клеток развивалась из-за сохранения у предшественниц (сперматид) избытка цитоплазмы.

В клеточной мембране TEX38 взаимодействовал с ферментом ZDHHC19, который присоединял пальмитиновую кислоту к SH-группе цистеина белков (S-пальмитирование), в частности, белка ARRDC5, регулирующего развитие сперматозоидов. Недостаток любого из двух белков — TEX38 и ZDHHC19 — вызывал одинаковые дефекты половых клеток. Таким образом, комплекс из TEX38 и ZDHHC19 контролирует посттрансляционную модификацию белков в клетках мужских половых желез и необходим для формирования функциональных сперматозоидов.