«Бестелесные» морские звезды и другие новости недели

Нанотехнологии

1. Исследователи с кафедры наноинженерии Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) опубликовали статью в Nature Nanotechnology, посвященную кастомизируемым модульным наночастицам, к которым можно прикрепить различные молекулы, в т.ч. молекулы лекарственных препаратов. Элегантность разработки состоит в том, что эти наночастицы можно использовать против широкого спектра заболеваний и инфекционных агентов без принципиального изменения технологии. В ее основе лежит использование двух специфических искусственных белков — SpyTag и SpyCatcher — сконструированных так, чтобы связываться друг с другом. Исследователи закрепляли белки SpyCatcher на поверхности наночастиц, а белки SpyTag связывали с молекулами, которую необходимо доставить (например, молекулами лекарственных препаратов). При контакте белки соединяются и обеспечивают присоединение молекулы интереса к наночастице. Молекулы белков SpyCatcher экспрессировались в культуре клеток HEK293 на их поверхности. Затем ученые изолировали клеточные мембраны и разбивали их на маленькие участки, которыми покрывали наночастицы. Сами наночастицы состояли из биодеградируемого полимера. Исследователи проверили технологию на молекулах, мишенью которых были EGFR и HER2 (белки, экспрессируемые на поверхности клеток многих видов рака). Также они провели подтверждающий эксперимент на линии мышей с раком яичников — наночастицы ввели вместе с препаратом доцетакселем. Выживаемость мышей повысилась в два раза. Исследователи утверждают, что данную технологию можно использовать не только для терапии рака, но и против инфекционных агентов, таких как вирусы или бактерии — достаточно поменять молекулу, прикрепленную к SpyTag.

Биоинженерия

2. Ученые из Великобритании опубликовали статью в ACS Central Science о создании штамма бактерии Escherichia coli, способного перерабатывать отходы из полиэтилентерефталата (ПЭТ) в адипиновую кислоту, которая используется для производства нейлоновых материалов, лекарств и ароматизаторов. Для получения штамма ученые трансформировали бактерий дикого штамма двумя плазмидами, которые содержали 8 генов ферментов, синтезирующих адипиновую кислоту из полиэтилентерефталата в последовательной цепочке реакций. Гены принадлежат нескольким другим видам бактерий, среди которых Comamonas sp., Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas putida, Bacillus coagulans. Команда исследователей также обнаружила, что прикрепление модифицированных бактерий к шарикам из альгинатного гидрогеля повышает эффективность конверсии терефталата в адипиновую кислоту до 79% — это повышение эффективности было показано на реальных образцах отходов. В будущем, по словам исследователей, они намерены искать пути биосинтеза других, более ценных продуктов.

Артрит

3. В Nature Communications вышла статья о линии стволовых клеток, которые способны повлиять на развитие остеоартроза. Группа ученых из США и Австралии исследовала линию скелетных стволовых клеток, экспрессирующих на поверхности белок Gremlin1 (антагонист костного морфогенетического белка). Их количество сокращается при остеоартрозе, вызванном травмой или возрастом. Транскриптомный анализ показал, что клетки суставной поверхности Grem1 зависят от фактора транскрипции foxo1 и потеря foxo1 клетками этой линии приводит к остеоартрозу. В качестве мишени для возможной терапии исследователи выбрали сигнальный путь FGFR3. Они провели на мышах эксперимент, в котором в качестве терапевтического агента использовался FGF18 — его вводили в травмированный сустав мыши. Введение FGF18 приводило к увеличению количества Grem1 клеток и облегчало течение остеоартроза. Клетки Gremlin 1 открывают возможности для регенерации хряща, и их открытие поможет при разработке терапии к другим формам повреждений и заболеваний хряща, которые, как известно, трудно поддаются лечению.

(Подробнее — на PCR.NEWS.)

4. Японские исследователи опубликовали в журнале Rheumatology статью об эффективности ингибиторов JAK-киназы против ревматоидного артрита. Эффективность данного вида препаратов против ревматоидного артрита оставалась под вопросом, так как у некоторых пациентов наблюдался рецидив заболевания после терапии. В статье проведен анализ протекания болезни и эффективности терапии у 622 пациентов из семи крупных госпиталей в Японии. Для исследования выбрали четыре препарата, употребляемых перорально. Авторы работы обнаружили, что примерно каждый третий пациент достигает ремиссии, а каждый четвертый — хотя бы низкой активности заболевания. Они отметили, что более 80% пациентов продолжали принимать ингибиторы JAK через шесть месяцев.

Онкология

5. В Cell Metabolism вышла статья о связи повышенного риска рака поджелудочной железы (а именно протоковой аденокарциномы поджелудочной железы) и гиперинсулинемии при диабете второго типа и ожирении. Данный вид рака канадские исследователи выбрали, потому что по прогнозам к 2030-му году он станет второй причиной смертности от рака. Ученые проверили гипотезу о том, что гиперинсулинемия стимулирует образование протоковой аденокарциномы через сигнальный путь инсулиновых рецепторов (Insr) в ацинарных (участвующих в синтезе пищеварительных ферментов) клетках поджелудочной железы. Для этого они создали клеточные линии мышей с частично выключенным сигнальным путем и полным нокаутом Insr. Данные статьи однозначно подтверждают модель, в которой Insr в ацинарных клетках играет основную роль в поддержании инициации рака в условиях диетического ожирения и мутантного Kras. Полученные результаты могут открыть путь к разработке новых стратегий профилактики рака и даже терапевтических подходов, направленных на рецепторы инсулина в ацинарных клетках.

Эволюция анатомии

6. В Nature вышла статья о морских звездах, в которой американские и британские исследователи обнаружили, что все тело морской звезды является ее головой. Ученые сравнили молекулярные маркеры морской звезды с другими вторичноротыми — более широкой группой животных, включающей иглокожих и двусторонне-симметричных животных, таких как позвоночные. Исследователи применили целый ряд высокотехнологичных молекулярных и геномных методов, чтобы понять, где экспрессируются различные гены в процессе развития и роста морских звезд. Были использованы микротомографическое сканирование, РНК-томография, и гибридизация in situ, что позволило создать трехмерную карту экспрессии генов морской звезды и выяснить, где именно экспрессируются те или иные гены в процессе развития. В частности, авторы работы картировали экспрессию генов, контролирующих развитие эктодермы, которая включает нервную систему и кожу. Они установили, что в эктодерме морских звезд не экспрессируются гены, которые экспрессируются в туловище других вторичноротых. Исследователи предполагают, что морские звезды и другие иглокожие могли сформировать пятисекционный план тела, утратив туловищную часть, которая была у их билатеральных предков, что позволяет иглокожим двигаться и питаться иначе, чем билатерально-симметричным животным.

Антибиотикорезистентность

7. Важность проблемы антибиотикорезистентности растет с каждым днем. Этому посвящена статья в The Lancet Regional Health - Southeast Asia. Ученые из Австралии и Лаоса создали модель, с помощью которой проанализировали 6648 бактериальных изолятов из 11 стран, представленных в 86 работах. Исследование показало, что один из классов антибиотиков — цефалоспорины третьего поколения (в частности цефтриаксон) — может быть эффективен при лечении только одного из трех случаев сепсиса или менингита у новорожденных. Цефтриаксон также широко используется в Австралии для лечения многих инфекций у детей, таких как пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Другой антибиотик, гентамицин, был признан эффективным при лечении менее половины случаев сепсиса и менингита у детей. Гентамицин обычно назначается вместе с аминопенициллинами, которые, как показало исследование, также имеют низкую эффективность в борьбе с инфекциями кровотока у детей. Наиболее эффективными авторы исследования называют карбапенемы — они помогали в 81% случаев сепсиса или менингита у новорожденных.

Редкие заболевания

8. В JCI вышло исследование механизма редкого заболевания — синдрома Кронхайт-Канада (Cronkhite-Canada Syndrome), для которого характерны образование полипов в кишечнике, потеря волос и ногтей, изменение пигментации кожи, диарея и усталость. В качестве модели для исследования использовали миниорганоиды, в данном случае модельный микрокишечник человека, выращенный на основе кишечных стволовых клеток пациента с заболеванием (они были получены с помощью биопсии). Исследователи обнаружили в таком модельном микрокишечнике большее количество энтероэндокринных клеток. Также они показали, что уровень экспрессии серотонина у этих клеток был повышен. Тогда ученые взяли подобные модельные органоиды здорового человека и заметили, что при повышении уровня серотонина они начинают вести себя как при синдроме Кронхайта-Канады. При использовании ингибиторов серотонина органоиды с заболеванием, наоборот, начинали приходить в норму. Исследование служит ярким примером того, как органоидные культуры могут привести к новым открытиям в области биологии, лежащей в основе редких заболеваний.

Механизмы токсичности

9. Новые аспекты токсичности формальдегида описаны в статье, вышедшей в Science. Международная группа ученых из США, Бразилии и нескольких европейских стран провела профилирование белков по активности и выявила, что формальдегид модифицирует цистеиновые остатки в протеоме. Модификации в том числе подвергался ряд ферментов, ответственных за метаболизм формальдегида, одноуглеродный метаболизм и биосинтез аминокислот. В частности, было обнаружено, что формальдегид модифицирует цистеин в изоформе S-аденозилметионинсинтазы (MAT1A). На мышиной модели показано, что повышение уровня формальдегида снижало уровень SAM (S-аденозилметионин), который служит основным донором метильных групп при эпигенетическом регулировании. Это, в свою очередь, снижает уровень метилирования и нарушает эпигенетическую регуляцию. Такой механизм может лежать в основе развития болезней, уже ассоциированных с повышенным содержанием формальдегида, таких как рак носоглотки, лейкемии, печеночная дегенерация вследствие жировой дистрофии печени (стеатоз) и астмы, а также служить причиной иных болезненных состояний. Ученые выступают за снижение использования формальдегида или его запрет там, где это возможно.

Аутофагия

10. Японские исследователи опубликовали в JCB статью о механизме аутофагии. Аутофагия — это лизосомальная/вакуолярная система доставки, обеспечивающая деградацию цитоплазматического материала. В ходе этого процесса аутофагосомы доставляют клеточные компоненты в вакуоль, в результате чего в вакуоль выходит аутофагическое тело. Для деградации содержимого мембраны аутофагического тела должны быть нарушены. Ранее было известно, что липаза Atg15 и вакуолярные протеазы Pep4 и Prb1 необходимы для такого разрушения и деградации груза, однако механические основы этого оставались неясными. В данной работе исследователи продемонстрировали, что Atg15 является единственной вакуолярной фосфолипазой. Pep4 и Prb1 необходимы для активации липазной функции Atg15, которая происходит после доставки Atg15 в вакуоль. Эксперименты in vitro показали, что Atg15 относится к фосфолипазам В с широкой субстратной специфичностью и, вероятно, участвует в разрушении целого ряда мембран. Кроме того, на примере изолированных аутофагических тел исследователи продемонстрировали, что только Atg15 способна разрушать их мембраны.

Болезнь Паркинсона

11. Статья, посвященная новой терапии болезни Паркинсона, вышла в Cell. Болезнь Паркинсона характеризуется потерей дофаминергических нейронов среднего мозга. Уменьшение уровня дофамина при этом заболевании вызывает гипоактивность прямого и гиперактивность непрямого двигательного путей, что приводит к появлению различных двигательных симптомов. Основное лекарственное средство, применяемое сейчас, — леводопа (L-Dopa) — способствует восстановлению функции дофаминовой системы, но почти у всех пациентов, получающих длительное лечение леводопой, возникают двигательные осложнения. Исследователи предложили использовать высокоэффективный ретроградный аденовирус, кодирующий элементы, которые регулируют активность нейронов, для избирательной маркировки одного из фенотипов дофаминергических нейронов (D1-MSN) — это нейроны прямого пути. Исследователи смогли избирательно активировать D1-MSN-опосредованный путь сигнала. Типичные двигательные симптомы, такие как брадикинезия, ригидность и тремор, значительно улучшились в моделях приматов с болезнью Паркинсона после применения подхода, направленного на D1-MSN. Например, значительно уменьшилась брадикинезия, полностью исчез тремор и восстановились двигательные навыки. В отличие от лечения леводопой, которая неспецифически активирует дофаминовую систему как в мозге, так и в периферических органах, новый подход позволяет точно манипулировать прямым путем, опосредованным D1-MSN. Облегчение симптомов после однократного приема препарата длится более 24 часов, тогда как типичное терапевтическое окно для леводопы составляет около шести часов. Двигательные осложнения, такие как дискинезия, проявившиеся после лечения леводопой, отсутствовали после применения генной терапии в течение длительного времени (например, более восьми месяцев).

Молекулярная диагностика

12. Авторы статьи в The Lancet Infectious diseases представили новый способ диагностики туберкулеза у детей. Транскриптомные сигнатуры крови хозяина позволяют отличить туберкулез от других заболеваний и латентной туберкулезной инфекции благодаря использованию крови в качестве легко собираемого образца, не связанного с дыхательной системой. На основе многокогортного анализа 14 опубликованных наборов данных, включающих более 2500 образцов из десяти стран, исследователи определили мРНК сигнатуры трех генов — у GBP5 и DUSP3 экспрессия повышена при туберкулезе, а у KLF2, напротив, снижена. Эти сигнатуры затем использовали для создания прототипного картриджа Mycobacterium tuberculosis Host Response (MTB-HR) для платформы GeneXpert. В исследовании принимали участие ученые из Германии, Великобритании, Танзании, Южной Африки, Индии, Мозамбика, Австралии и Малави. Всего в исследование было включено 975 детей младше 15 лет с подозрением на туберкулез. Для определения точности теста исследователи дополнительно изучили туберкулезный статус детей с помощью стандартизированного референсного теста, основанного на анализе мокроты и бактериальных посевов. По сравнению с обнаружением в культуре тест выявил почти 60% детей с туберкулезом с 90-процентной специфичностью. По этому показателю тест сопоставим или превосходит все другие тесты, работающие с биомаркерами, утверждают исследователи.

Новости компаний

13. О необычной коллаборации сообщает GenomeWeb. Биотехнологическая компания Velsera предоставит программный пакет Parabricks от Nvidia для своей биоинформационной платформы Seven Bridges, основанной на облачных вычислениях. В результате сотрудничества будут созданы инструменты с GPU-ускорением для оптимизации вторичного анализа данных секвенирования. В то же время компания Solaris Health, специализирующаяся на урологии, планирует использовать платформу генетической интерпретации и клинической отчетности Velsera, чтобы предлагать пациентам генетическое тестирование на риск развития рака.

14. Компания Verana Health объявила в четверг о сотрудничестве с Фондом борьбы со слепотой, направленном на поддержку клинических испытаний путем объединения геномных данных с реальными фактическими данными. В рамках партнерства фонд предоставит еще не идентифицированные геномные данные из своего реестра My Retina Tracker, которые будут интегрированы с данными, полученными от пациентов из реестра Intelligent Research in Sight (IRIS) Американской академии офтальмологии и системы популяционного здоровья VeraQ компании Verana. Объединение данных позволит улучшить подбор пациентов для клинических испытаний и мест их проведения. Фонд борьбы со слепотой уже несколько десятилетий поддерживает исследования наследственных заболеваний сетчатки. Фонд предоставляет бесплатное генетическое тестирование для людей с такими заболеваниями, используя панель из 351 мутации, которые, как известно, связаны с заболеваниями сетчатки, и хранит данные в своем реестре.

15. В среду компания Oxford Nanopore Technologies объявила о сотрудничестве с Genomics England в области исследований, призванных помочь в решении проблемы недиагностированных редких заболеваний. В рамках проекта с помощью нанопорового секвенирования будет проанализировано до 7500 образцов, полученных от участников проекта «100 000 геномов» с различными генетическими или предполагаемыми генетическими заболеваниями. Проект станет частью мультиомиксного исследования под руководством Genomics England, которое будет включать геномный, транскриптомный, эпигенетический, протеомный и метаболомный анализы образцов пациентов с редкими заболеваниями. Исследование преследует три цели: выявление новых диагнозов у участников, которым диагноз еще не поставлен, окончательное определение генетической характеристики и наследственности в семьях для частично диагностированных участников, а также выявление вариантов, которые были пропущены при использовании технологий короткого прочтения. Все образцы будут подвергнуты полногеномному нанопоровому секвенированию, а часть образцов — секвенированию полноразмерной РНК. Анализ будет включать как генетические варианты, так и метилированную ДНК.