Биосенсор для детекции рака и другие новости недели

Доклинические испытания

1. Гуманизированная печень у мышей позволила открыть новые механизмы контроля функций органа. Ученые из Йельского университета, используя стволовые клетки и гепатоциты человека, создали мышей, несущих гуманизированную печеночную ткань. На этой модели они показали, что ключевые функции гепатоцитов контролируются непаренхимальными клетками микроокружения печени. Эндотелиальные клетки синусоидных капилляров печени секретируют сигнальный белок WNT2, который регулирует поглощение холестерина и конъюгацию желчных кислот через рецептор FZD5. Мыши с гуманизированной печенью могут стать животной моделью фиброза, неалкогольной жировой болезни печени, а также для оценки эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов при хронических заболеваний печени.

2. Результаты доклинических исследований CAR-T-терапии рака яичников опубликованы в Nature Communications. CAR-T-терапия солидных опухолей затруднена, так как модифицированным лимфоцитам необходимо сначала достичь опухоли, а затем выжить в ее агрессивном микроокружении. Ученые собрали химерный антигенный рецептор, нацеленный на TAG72 — опухоль-ассоциированный гликопротеин на поверхности яичников. В CAR-T-клетки была добавлена мембраносвязанная форма IL-12. Этот интерлейкин стимулирует выработку IFNγ, который способствует киллингу опухолевых клеток. На клеточных линиях и на мышах авторы работы доказали эффективность и безопасность новых CAR-T-лимфоцитов. Сейчас проходит первая фаза клинических испытаний. Исследователи надеются, что предложенная ими стратегия расширит потенциал CAR-T-терапии, если испытания пройдут успешно.

3. Ученые из Великобритании и Франции разработали генную терапию для детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом, вызванным мутацией в гене NPHS2, который кодирует белок подоцин. Подход испытали in vitro и in vivo. С помощью аденоассоциированного вируса AAV-LK03 ученые доставили ген NPHS2 в мутантные человеческие подоциты, и это привело к восстановлению функций клеток. У модельных мышей улучшились биохимические показатели (ученые проводили анализ на альбуминурию, сывороточный креатинин, мочевину и холестерин) и гистологическая картина. Авторы рассчитывают, что в дальнейшем будут проведены клинические испытания, и одной из стратегий лечения нефротического синдрома станет генная терапия.

Онкология

4. По подсчетам ученых, около 98% мутаций при медуллобластоме происходит в малоизученной части генома. Исследователи из Уппсальского университета сосредоточились на изучении регуляторных некодирующих мутаций, которые могут стать предикторами развития онкозаболеваний. Они искали и оценивали мутации в наиболее консервативных частях генома, несущих эволюционные ограничения у 240 видов млекопитающих. Используя данные полногеномного секвенирования Международного консорциума генома рака, авторы выявили гены, обогащенные некодирующими ограничивающими мутациями (noncoding constraint mutations, NCCM). Затем они сравнили генетические профили злокачественной медуллобластомы (МБ) и преимущественно доброкачественной пилоцитарной астроцитомы (ПА). При ПА большое количество NCCM было обнаружено только в гене BRAF, в то время как при МБ более 500 генов имели высокий уровень NCCM. Также ученые обнаружили различия в NCCM между возрастными группами пациентов; кроме того, выяснилось, что некоторые мутации определяют устойчивость опухоли к терапии. Полученные данные могут быть ценными для поиска индивидуальных схем лечения и увеличения выживаемости.

5. Около 3−5% онкологических заболеваний составляет рак неизвестного происхождения (рак без выявленного первичного очага) — CUP. Исследователи из США разработали классификатор OncoNPC на основе искусственного интеллекта, который использует данные секвенирования опухолевых генов для предсказания первичного очага. Алгоритм обучили на данных 36 445 опухолей 22 разных видов, а затем применили к базе данных, содержащей информацию о 971 CUP-опухоли. OncoNPC с высокой достоверностью предсказала первичные типы рака для 41,2% опухолей. Для проверки ученые исследовали анамнез пациентов и обнаружили, что наследственные риски совпадают с прогнозами алгоритма. У пациентов, получавших лечение в в соответствии с прогнозом от OncoNPC, выживаемость была выше. Предполагается, что использование OncoNPC поможет увеличить число пациентов, которым возможно назначить таргетную терапию.

6. Ученые создали новый биосенсор для детекции ДНК опухолевых клеток. Acinetobacter baylyi способна поглощать ДНК извне и в нормальных условиях непатогенна для человека. Авторы модифицировали бактерии для выявления гена KRAS, который часто мутирует при колоректальном раке. Отличие между нормальным и мутированным KRAS достигалось при помощи CRISPR — после захвата мутантной копии KRAS Acinetobacter baylyi становилась устойчивой к антибиотику. Технологию назвали CATCH (Cellular Assay for Targeted CRISPR-discriminated Horizontal gene transfer). Ее функциональность авторы проверили на культуре клеток, а затем на мышах с колоректальным раком. Ученые подчеркивают потенциал применения бактерий для предупреждения и лечения рака.

Антибиотикорезистентность

7. Большая международная группа ученых опубликовала результаты исследования антибиотикорезистентности (АР) в Северной и Южной Америке. По их данным, в 2019 году 569 000 смертей в регионе были связаны с АР, что составляет 11,5% от ассоциированных с антибиотикорезистентными патогенами смертей во всем мире. Самыми смертельными оказались состояния при бактериальных респираторных инфекциях, инфекциях кровотока, внутрибрюшинных инфекциях и инфекциях мочевыводящих путей. Самыми смертоносными были признаны Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. С этими бактериями ассоциирован летальный исход у 452 000 пациентов. Гаити, Боливия, Гватемала, Гайана и Гондурас вошли в пятерку стран с самыми высокими показателями смертности, связанными с АР. Самый низкий уровень смертности отмечен в Канаде, США, Колумбии, Кубе, Панаме, Коста-Рике. Исследование освещает проблему антибиотикорезистентности в странах Америки и подчеркивает срочность принятия мер по ее преодолению. 

Подробнее о наиболее опасных резистентных бактериях — на PCR.NEWS

Генетика популяций

8. Международный коллектив исследователей начал изучение генетического разнообразия Нигерии. Ученые отсеквенировали геномы 449 нигерийцев из 47 этнолингвистических групп. На основании обнаруженных 36 миллионов SNP, инсерций и делеций они составили каталог. В ходе исследования были обнаружены варианты, которые считаются редкими в европейских популяциях. Как ожидают авторы, исследование станет фундаментом для будущих геномных исследований и персонализированной медицины в Африке.

9. Borrelia burgdorferi (Bb) — патогенная бактерия, вызывающая болезнь Лайма (клещевой боррелиоз) у млекопитающих и птиц. Ученые исследовали геномы Bb, уделяя особое внимание полиморфному локусу ospC, кодирующему поверхностный белок. Этот белок необходим для выживания возбудителя внутри клеща и на ранних стадиях инфекции у позвоночных животных. Образцы с Bb были собраны от белоногих мышей, 11 видов воробьинообразных и нимф клещей. Было обнаружено, что различные генотипы коррелируют с таксономической принадлежностью хозяев, из чего можно предположить, что ospC мутирует в зависимости от вида хозяина. Воробьинообразные поддерживают циркуляцию нескольких инвазивных для человека штаммов, а выявленные у них Bb обладают большим генотипическим разнообразием, чем Bb белоногих мышей. Генотипы Bb, адаптированные к мышам, сохранялись в организме отдельных мышей дольше, чем неадаптированные генотипы. Различная адаптация Bb к хозяевам, по-видимому, способствует высокому внутривидовому разнообразию бактерии.

COVID-19

10. Международная группа ученых попробовала найти ответ на вопрос: почему SARS-CoV-2, в отличие от других вирусов этого семейства, вызывает такие долгосрочные негативные эффекты? При изучении мазков из носоглотки и аутопсийных препаратов, полученных от пациентов с COVID-19 в начале и конце течения болезни оказалось, что вирусные белки связываются с белками митохондрий хозяина и ингибируют транскрипцию генов комплекса окислительного фосфорилирования (OXPHOS) в ядре. После выздоровления, когда в аутопсийных тканях нет SARS-CoV-2, экспрессия митохондриальных генов восстанавливается в легких, но остается подавленной в сердце, почках и печени. При этом активируется транскрипция мтДНК и иммунный ответ хозяина. Влияние SARS-CoV-2 на митохондрии также изучили на животной модели.

У хомяков во время ранней стадии течения SARS-CoV-2 с пиковой нагрузкой на легкие экспрессия мтДНК в легких нарушалась незначительно, но снижалась в мозжечке и повышалась в полосатом теле, хотя сам вирус в головном мозге не детектировался. К середине течения заболевания экспрессия мтДНК в легких начинала восстанавливаться. Эти данные указывают на то, что в пике заболевания происходит системный ответ организма с подавлением транскрипции мтДНК и индукцией гликолиза. При выздоровлении функция митохондрий в легких восстанавливается, а в сердце, почках, печени и лимфатических узлах остается нарушенной, что может приводить к дальнейшим патологиям.

Генетика

11. Мутация в гене TMCO3 приводит к низкорослости — к такому выводу пришли немецкие ученые после изучения геномов двух низкорослых сестер в семье с нормальными родителями и другими сиблингами. На культуре клеток было показано, что белок TMCO3 локализуется на мембранах аппарата Гольджи, и выполняет, как предполагают авторы, функцию транспортера протонов. На мышиной модели исследователи также установили, что нокаут гена приводит к укорочению конечностей.

Подробнее — на PCR.NEWS

12. Ученые обнаружили генетические варианты, связанные с компульсивным перееданием. Результаты опубликованы в Nature Genetics. Используя полногеномный поиск ассоциаций и образцы более 360 тысяч человек были найдены три независимых локуса вблизи генов HFE, MCHR2 и LRP11, которые значимо ассоциированы с компульсивным перееданием независимо от массы тела. Полученный полигенный показатель риска компульсивного переедания перекрывается с другими заболеваниями, включая депрессию, биполярное расстройство и СДВГ.

Нейробиология

13. Известно, что у людей-альбиносов снижена острота зрения. Одной из причин может быть нистагм — непроизвольные движения глаз. У здорового человека движения, подобные маятниковому нистагму, возникают при наблюдении в окно движущегося поезда или машины. При этом избирательно активируются клетки ядра зрительного тракта, обеспечивая стабилизацию изображения. Голландские ученые на мышиной модели показали, что при альбинизме нейроны в этой области мозга теряют чувствительность к направлению движения изображения. Это приводит к нарушению координирования лево/право и нарушению нормального оптокинетического рефлекса, вызывая нистагм. Ученым и врачам теперь предстоит использовать полученные знания на практике. Предполагается, что пациентам может помочь стимуляция ядра зрительного тракта и хирургическое вмешательство.

14. Связь микробиома и развития головного мозга у детей исследовали ученые из Университета Британской Колумбии. Для этого они отобрали образцы кала 56 младенцев в возрасте от 4 до 6 месяцев, которые затем отсеквенировали. Дети прошли поведенческие и слуховые тесты. Оказалось, что у младенцев, которые хорошо справились с заданием на внимание, было больше бактерий филума Actinobacteria (род Eggerthella и Bifidobacterium) и меньше бактерий филума Firmicutes (род Strepcococcus и Hungatella). Измерения активности головного мозга в ответ на прослушивание ритмичного звука показали отрицательную связь с обилием Bifidobacterium и положительную — с Clostridium и Enterococcus. Таким образом, ученые выявили потенциальную связь между микробиомом и ранним когнитивным развитием детей.