Генетические факторы ранней менопаузы и другие новости недели

Репродуктология

1. По мере старения женский организм утрачивает половые клетки (ооциты), а у оставшихся сокращается потенциал развития в зиготу, что ограничивает репродуктивную функцию. Ученые из Сингапура и США предположили, что клетки, образующие фолликул и обеспечивающие питание и развитие ооцитов, могут улучшать их качество. Исследователи применили инновационную технологию получения рекомбинантных химерических фолликулов (recombinant chimeric follicle, RCF): выделяли ооцит из родного фолликула и пересаживали в другой, с предварительно удаленной половой клеткой, где и культивировали его.

Ооциты старых мышей после переноса в фолликулы более молодых самок продемонстрировали признаки омоложения, в частности, изменилась скорость их созревания. Возросло число успешных случаев оплодотворения in vitro, имплантации образовавшихся зародышей самкам и рождения мышат. Под влиянием более молодых фолликулярных клеток изменился транскриптомный и метаболомный профиль ооцитов, улучшилась работа их митохондрий, а разделение хромосом в ходе мейоза протекало с большей точностью. Эти результаты закладывают основу для разработки терапии женского бесплодия с применением фолликулярных клеток.

2.Ученые из США проанализировали уровень стресса и образцы спермы у 34 мужчин. Пережитый тремя месяцами ранее стресс существенно повысил скорость сперматозоидов и долю подвижных среди них. Кроме того, экспериментаторы обрабатывали кортикостероном (гормоном стресса у грызунов) культуру эпителиальных клеток семенников мышей, что привело к угнетению митохондриального дыхания и синтеза энергетических молекул АТФ, а также к уменьшению размеров внеклеточных везикул (ВВ), выделяемых эпителием. Однако инкубация спермы мышей с ВВ, собранными в окружении клеток после воздействия гормона стресса, увеличила функцию митохондрий и подвижность сперматозоидов. Результаты исследования человеческих и мышиных клеток оказались схожи, и авторы заключили, что увеличение подвижности сперматозоидов может быть общим для млекопитающих ответом на стресс. (Подробнее на PCR.NEWS.)

3. Международный научный коллектив оценил связь редких генетических вариантов, нарушающих функцию кодируемого белка, с возрастом наступления менопаузы. Для этого изучили экзомы более 106 тысяч женщин из проекта UK Biobank в периоде постменопаузы. Хотя бы одна мутантная копия любого из четырех генов ETAA1, ZNF518A, PNPLA8 и PALB2 укорачивала репродуктивную жизнь участниц на 2–5 лет по сравнению со средней продолжительностью. По данным из проекта 100 000 Genomes, у обладательниц большого числа таких вариантов чаще возникают мутации de novo, которые наследуются их детьми. Гены ETAA1, PNPLA8 и PALB2 вовлечены в репарацию ДНК, и авторы предположили, что мутации в них нарушают репарацию и тем самым провоцируют появление новых мутаций. ZNF518A — транскрипционный регулятор, который важен, в частности, для правильной сегрегации хромосом.

Некоторые генетические варианты, напротив, предсказывали более длительную репродуктивную жизнь. Так, мутации в SAMHD1 были ассоциированы с наступлением менопаузы на год позже. Но мутации в нем также коррелируют с риском развития рака, что, по мнению авторов работы, позволяет по-новому взглянуть на связь между старением яичников и злокачественным перерождением тканей.

Нейродегенеративные заболевания

4. Поиск ассоциаций в Х-хромосоме (XWAS) проводили для болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек, но для болезни Альцгеймера ученые из США и Италии выполнили его впервые. Между тем многие гены Х-хромосомы активны в тканях головного мозга и могут быть связаны с когнитивными нарушениями.

Исследователи провели метаанализ данных генотипирования и полногеномного секвенирования около 1,2 млн человек, включая 138 558 с диагностированной БА. В итоге выделили четыре локуса, показавших существенную связь с болезнью. Один из них находился в интроне гена SLC9A7 и мог влиять на экспрессию. Сам ген известен тем, что регулирует рН среды в комплексе Гольджи и может воздействовать на упаковку и клеточный транспорт белков. Исследователи предположили, что мутации в SLC9A7 способствуют возрастному накоплению β-амилоида. Эта работа выявляет новые мишени для терапии БА.

5. Другая группа американских и итальянских ученых уточнила механизм, посредством которого препараты на основе моноклональных антител к β-амилоиду (Аβ) замедляют ослабление когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера. Ранее исследователи выдвинули гипотезу, что основная причина деменции при БА — не накопление бляшек в тканях мозга, а снижение уровня растворимой формы Аβ42 в ликворе (цереброспинальной жидкости, циркулирующей в мозге).

В клиническом исследовании участвовало 26 тысяч пациентов с БА, часть которых получила лечение анти-Аβ препаратами, остальные – плацебо. В обеих группах оценили уровни когнитивных нарушений и Aβ42 в ликворе до и после лечения. Препараты на основе моноклональных антител не только избавили ткани мозга от агрегаций белка, но и повысили содержание растворимой формы Аβ42, чему сопутствовало замедление развития когнитивного дефицита. Авторы работы подытожили: «Если болезнь Альцгеймера связана с потерей важного белка, то восстановление его уровня должно быть полезным».

Генетические заболевания

6. Боль из-за закупорки сосудов дефектными эритроцитами сопровождает людей с серповидноклеточной анемией (СА) на протяжении всей жизни. Актуальные рекомендации в США предписывают врачам использовать физиологический раствор для облегчения состояния пациентов. Однако исследование, в котором участвовало более 55 тысяч человек с СА, указывает на лучший вариант. Пациенты, которым вводили раствор Рингер лактат, меньше времени проводили в больнице, быстрее справлялись с болью и реже попадали в медучреждения повторно в течение месяца, чем пациенты, получившие физиологический раствор.

Рингер лактат, как отражено в его названии, содержит соли молочной кислоты и используется для восполнения потери воды и электролитов у людей с низким объемом циркулирующей крови и артериальным давлением. По мнению авторов работы, его назначение при серповидноклеточной анемии быстрее избавит от боли пациентов и уменьшит расходы на здравоохранение.

Онкология

7. Поскольку далеко не все опухоли чувствительны к ингибиторам контрольных точек иммунитета (ИКТИ), поиск надежных предикторов ответа на иммунотерапию продолжается. Ученые из Испании, Нидерландов и Канады оценили геномные, транскриптомные и клинические данные 479 пациентов с метастазирующими новообразованиями и выделили пять факторов эффективности ИКТИ.

На чувствительность к лечению ИКТИ и выживаемость пациентов с разными типами опухолей существенно повлияли мутационная нагрузка и пролиферативный потенциал опухоли, эффективная инфильтрация Т-клеток, активность TGF-β в микроокружении опухоли и предшествующее лечение, что было подтверждено у 1491 участника из шести независимых групп. На основе этих факторов можно разработать более точные прогностические модели эффективности иммунотерапии, которые позволят выявить пациентов с низкой чувствительностью и избежать назначений терапии, не приносящих пользы, но при этом вызывающих тяжелые побочные эффекты.

Трансплантология

8. В США провели операцию по пересадке глаза и части лица. Пациент по имени Аарон Джеймс в возрасте 46 лет из-за контакта с высоковольтным проводом лишился левой руки и большей части левой стороны лица. Мужчина был вынужден получать пищу через зонд и дышать через отверстие в трахее. Подходящим донором стал мужчина с сохранным кровотоком, чей мозг погиб из-за недостатка кислорода.

Операция по извлечению лицевых тканей и костей донора и трансплантации продолжалась 21 час. Зрительные нервы донора и реципиента объединили, сшив их оболочки, после чего ввели в соседние участки донорские CD34+ клетки для защиты от повреждения. Через год глаз сохранил жизнеспособность, но оставался неподвижным и не реагировал на свет. Качество жизни пациента, при этом улучшилось, он может говорить, питаться твердой пищей, ощущать запахи, снизился уровень стресса, вызванного собственной внешностью. (Подробнее на PCR.NEWS.)

9. В последние годы врачи чаще назначают амфетамины при СДВГ и нарколепсии. Однако прием препаратов данной группы повышает риск психозов и мании. Ученые из США показали, что на вероятность этих нежелательных явлений влияет дозировка. Исследователи проанализировали карты пациентов, которых госпитализировали с диагнозами психозов или маний. В качестве контроля использовали данные людей, которые обратились в медучреждения из-за тревожных расстройств и депрессии.

Психозы или мании чаще возникали у тех, кто принимал амфетамины в предшествующий месяц. Риск существенно возрастал, если человек получал высокие дозы, эквивалентные 30 и более мг декстроамфетамина. При этом высокие дозы метилфенидата (риталина), психостимулятора с другим механизмом действия, не повышали риск психических расстройств. Авторы работы подчеркивают, что при назначении амфетаминов врач должен осторожно подбирать дозировку и контролировать тревожные симптомы.

Нейробиология

10. Ритмичное мигание света с частотой 10, 15-20 и 40-50 Гц вызывает у человека галлюцинации в виде геометрических узоров. Их появление, согласно предсказанию математических моделей, могло быть связано с особым паттерном электрической активности в зрительной коре головного мозга — стоячими волнами. Первые экспериментальные доказательства существования подобной активности получил коллектив ученых из Нидерландов, Канады и Великобритании.

Исследователи регистрировали ответ первичной зрительной коры V1 мышей на вспышки света по свечению нейронов, экспрессирующих чувствительный к глутамату флуоресцентный сенсор (iGluSnFR). Световая стимуляция определенной части зрительного поля активировала соответствующие участки зрительной коры. Волны нейронной активности распространялись на соседние области зрительной коры, при этом в некоторых областях они достигали максимальной амплитуды, в других, напротив, ослабевали. Их наложение в итоге привело к формированию стоячих волн, паттерн которых становился все более отчетливым по мере увеличения частоты мигания света.

11. Миелиновая оболочка изолирует нейроны друг от друга и ускоряет распространение нервного импульса. В головном и спинном мозге за ее формирование отвечают олигодендроциты, чьи клетки-предшественницы (oligodendrocyte progenitor cells, OPC) составляют до 5% всех клеток взрослого мозга. Оставалось загадкой, какие молекулярные факторы направляют их созревание. Американские исследователи установили, что в этом процессе играет роль ген C1ql1, продукт экспрессии которого вовлечен в синаптическую коммуникацию нейронов.

Нокаут C1ql1 в ОРС ухудшил их превращение в зрелые олигодендроциты у мышей, что отразилось на продукции миелина. Когда мыши с нокаутом получали купризон — препарат, вызывающий гибель олигодендроцитов и демиелинизацию нейронов, восстановление миелина замедлилось еще сильнее. Повышение активности гена, напротив, способствовало росту числа клеток и восполнило потери миелина из-за приема купризона. Авторы работы считают, что эти результаты могут способствовать поиску новых методов лечения демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз.

Молекулярная диагностика

12. Диагностика бокового амиотрофического склероза (БАС) может занимать более года, а тем временем патология продолжает прогрессировать. Ученые из США предложили ускорить этот процесс — выявить «след БАС» в крови. Сигнатура заболевания включает 8 микроРНК, которые выделяются нейронами мозга в составе внеклеточных везикул и участвуют в биологических процессах, связанных с БАС.

Авторы проверили свой тест на пациентах с БАС, болезнью Паркинсона, симптоматика которой на ранних этапах схожа с БАС, и людях без неврологических нарушений. Обнаружение сигнатуры микроРНК позволило различить кровь пациентов с БАС и остальных участников с точностью до 98%. Авторы надеются, что этот диагностический инструмент найдет применение в клинике.

Органоиды

13. Исследователи из Германии спроектировали микробусины из ДНК, благодаря которым получили сложные по структуре органоиды. Микроскопические частицы на основе свернутой особым образом ДНК заполнили факторами роста или другими сигнальными молекулами, после чего ввели в органоид и запустили высвобождение веществ при помощи ультрафиолета. Локальное и точное по времени поступление регуляторных веществ позволяет точнее контролировать рост ткани во внутренних участках органоида.

Ученые ввели микробусины с белком семейства Wnt в органоид сетчатки рыбы Oryzias latipes. Градиент Wnt, который сформировался после высвобождения из частиц, стимулировал развитие клеток пигментного эпителия сетчатки. В отличие от предыдущих экспериментов, формирование нервных клеток не было подавлено, и впоследствии клеточный состав органоида оказался более близок к естественному. Микробусины из ДНК можно использовать для транспорта разных сигнальных молекул к любым видам культивируемых тканей и получения органоидов, реалистично моделирующих живой орган.

Древняя ДНК

14. Международный коллектив ученых исследовал останки неандертальца из грота Мандрин (Mandrin) во Франции. Хозяина зубов и костей назвали Торином в честь короля гномов из «Хоббита» Дж.Р.Р.Толкина. Анализ окаменелостей показал, что мужчина жил около 50 тысяч лет назад на открытой территории, когда климат был достаточно холодным.

По ДНК, извлеченной из зубов, установили, что Торин принадлежал к популяции поздних неандертальцев, которая отделилась от других линий около 105 тысяч лет назад. Она была малочисленной и жила изолировано от известных науке групп поздних неандертальцев. В популяции Торина имели место случаи инбридинга — близкородственного скрещивания, следы которого (области высокой гомозиготности) обнаружили в геноме. Изоляция и вызванное им сокращение генетического разнообразия могло способствовать гибели неандертальцев. Детализировать картину, по словам исследователей, поможет получение более обширных геномных данных.