Генная терапия глухоты у мышей и другие новости недели

Кофеин

1. Португальские ученые выяснили, что утренний кофе может работать как плацебо. Они пригласили людей, которые выпивают хотя бы одну чашку кофе в день, и попросили их воздержаться от напитка за три часа до исследования. Участникам провели фМРТ в начале испытания и затем еще одно после чашки кофе или таблетки кофеина. Интеграция сети, связанной с префронтальной корой и исполнительной памятью, а также сети пассивного режима работы мозга, вовлеченной в саморефлексию, улучшилась как после чашки кофе, так и после таблетки кофеина. Также уменьшились связи в сети пассивного режима работы мозга. То есть и таблетка кофеина, и чашка кофе позволили мозгу легче переключаться между отдыхом и работой. Но после чашки кофе в мозге испытуемых усилились связи между высшей зрительной сетью и правой исполнительной сетью — частями мозга, которые задействованы в рабочей памяти, когнитивном контроле и целенаправленном поведении. Кофеин такого эффекта не давал. Таким образом, некоторые эффекты утренней чашки кофе могут быть обусловлены не кофеином, который она содержит, а запахом, вкусом или нашими ожиданиями. 

Нейродегенерация

2. Когнитивные способности быстрее снижаются у пациентов с болезнью Паркинсона, которые видят ранние галлюцинации (иногда такие галлюцинации возникают еще до развития тремора), как обнаружили исследователи из Федеральной политехнической школы Лозанны. В сотрудничестве с больницей Сан Пау в Барселоне ученые собрали данные о 75 пациентах от 60 до 70 лет с болезнью Паркинсона. Пациенты прошли серию нейропсихологических и нейропсихиатрических интервью, а врачи записали электроэнцефалограммы. Снижение когнитивных функций происходило быстрее в течение следующих пяти лет у пациентов с ранними галлюцинациями. Степень этого снижения была связана с усиленными лобными тета-колебаниями на ЭЭГ (4–8 герц), но только если галлюцинации также присутствовали. Эти изменения предсказывали снижение лобно-подкорковых функций, а затем — когнитивный спад. 

3. Исследователи из Дании обнаружили, что у женщин, которые принимали гормональную терапию при менопаузе, был выше риск развития деменции. Авторы изучили данные более 60 тысяч пациенток, среди которых было выявлено 5589 случаев деменции (и 55 890 случаев контроля) в период с 2000 по 2018 год. В 2000 году пациенткам было 50–60 лет. Отношение рисков развития деменции у женщин, принимавших гормоны, составляло 1,24. И чем дольше длилась терапия, тем более высоким было отношение — оно вырастало до 1,74 при использовании гормонов на протяжении 12 и более лет. Эстроген-прогестогенная терапия была положительно связана с развитием деменции как при непрерывном (отношение рисков 1,31), так и при циклическом (отношение рисков 1,24) режиме. Такая связь сохранилась даже у женщин, которые принимали терапию в возрасте 55 лет и младше. Однако еще предстоит выяснить, связан ли повышенный риск деменции с приемом гормонов или с необходимостью их принимать.

4. Метаанализ 32 работ, опубликованных с 2004 по 2021 год, показал, что интраназальный инсулин улучшает когнитивные показатели больных с деменцией. Исследователи из Канады проанализировали данные разных исследований, в которых участвовали пациенты с деменцией, с ожирением, диабетом 2 типа, синдромом Дауна, болезнью Паркинсона, шизофренией и другими заболеваниями, а также здоровые люди. Инсулин, введенный в нос, не влиял на когнитивные способности здоровых людей и пациентов с психическими или метаболическими расстройствами, но улучшил общие когнитивные функции в группе болезни Альцгеймера и других деменций. Подробнее — на PCR.NEWS. 

Диабет

5. В эту среду Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Лантидру — первую донорскую клеточную терапию сахарного диабета 1 типа. Здоровые бета-клетки умерших доноров вводят пациентам с диабетом, и эти клетки начинают вырабатывать инсулин в их организме. Терапия Лантидрой одобрена для взрослых пациентов с диабетом 1 типа, у которых уровень гликированного гемоглобина в крови не достигает нормальных значений из-за повторяющихся эпизодов тяжелой гипогликемии. Треть участников (11 из 30) двух клинических исследований не нуждалась в инсулине после введения клеток от одного года до пяти лет, а еще треть (10 из 30) — более пяти лет.

6. Авторы статьи, опубликованной в Cell Reports Medicine, нашли белки плазмы, которые могут предсказать развитие аутоиммунной реакции в островках поджелудочной железы (IA) и диабета 1 типа (T1D) у детей. Ученые проанализировали образцы крови детей, участвовавших в исследовании TEDDY, которые генетически более склонны к развитию диабета 1 типа, чем контроли. Сначала в 2252 образцах крови от 184 детей команда с помощью нецелевой протеомики обнаружила 376 белков, метаболизм которых был изменен у пациентов с IA или T1D. Затем с помощью целевой протеомики в 6426 образцах крови от 990 детей ученые измерили 167 белков, так они обнаружили 83 биомаркера. В конце концов алгоритм машинного обучения проанализировал образцы крови почти 1000 детей (кровь брали несколько раз от рождения и до шести лет), и смог определить белки, которые могут предсказать и развитие стойких аутоантител при нормогликемии, и сам диабет 1 типа — еще за полгода до возникновения аутоиммунной реакции.

Генетика

7. В Nature Communications опубликована работа о ферменте гусениц табачного бражника Manduca sexta — (3Z):(2E)-гексеналь изомеразе (Hi-1). Когда гусеница поедает растение, оно в ответ на стресс выделяет летучие вещества зеленых листьев (GLV). Предыдущие исследования показали, что слюна табачного бражника, попадая в растение, изменяет строение GLV: Z-3-изомеры превращаются в E-2-изомеры, и от этого меняется запах GLV. Измененный запах привлекает хищных жуков Geocoris spp, которые поедают гусениц. Было неясно, почему в процессе эволюции этот опасный для гусениц фермент не исчез из их слюны. Теперь исследователи показали, что развитие мутантных гусениц без фермента Hi-1 нарушается. А филогенетический анализ помог определить Hi-1 в подсемейство оксидоредуктаз GMCβ и показал, что гомологи фермента у других бабочек могут катализировать аналогичные реакции. 

8. С помощью баркодирования ДНК в человеческих фекалиях исследователи из США смогли вычислить, что ел человек. Пока это удалось проделать только с растениями: метабаркодирование было основано на маркере хлоропласта trnL-P6, по нему ученые смогли определить, какая растительная пища присутствовала в рационе. Авторы проанализировали 1029 образцов фекалий от 324 участников пяти исследований питания. Выявить удалось около 83% основных семейств сельскохозяйственных культур. Обнаруженные таксоны растений коррелировали с тем, что сами люди говорили о своем рационе, а состав таксонов различался в зависимости от возраста, расы и дохода. Такой подход точнее, чем стандартный опрос, и его можно использовать в случаях, когда невозможно спросить человека о том, что он ел. 

9. Американские исследователи выяснили, что ген fruitless (Fru), позволяющий самцам дрозофил (Drosophila melanogaster) воспринимать феромоны, одновременно регулирует синтез этих феромонов. За биосинтез феромонов в гепатоцитоподобных эноцитах отвечает изоформа этого гена Fru^COM, которая есть и у самцов, и у самок. А за распознавание феромонов и поведение при ухаживании у самцов отвечает специфическая для них изоформа Fru^M. Ученые выяснили, что дрозофилы без Fru^COM производят меньше собственных феромонов, также у них нарушается реакция на чужие. Еще оказалось, что в цепи синтеза феромонов (и других кутикулярных углеводородов) участвует ядерный фактор гепатоцитов 4 (Hnf4). В рамках исследования ученые разработали систему, основанную на машинном обучении, которая с помощью камер и ПО отслеживает и идентифицирует сложное интерактивное поведение отдельных дрозофил в большой группе. Систему назвали MAFDA. 

Терапия

10. В Science Translational Medicine опубликована работа об успешной генной терапии глухоты у взрослых мышей с делецией гена Slc17A8. У таких мышей в волосковых клетках внутреннего уха не синтезировался белок VGLUT3 — везикулярный транспортер глутамата 3, без которого сигнал от волосковых клеток не поступает в нейроны. В спинномозговую жидкость двухмесячных мышей ввели аденоассоциированный вирус с рабочей копией гена Slc17A8, который экспрессирует VGLUT3. С током спинномозговой жидкости вирус попал во внутреннее ухо и трансдуцировал волосковые клетки. В итоге спустя две недели к мышам вернулся слух, и они смогли слышать почти все частоты. Ранее подобное удавалось проделать только с новорожденными мышами. 

11. В The New England Journal of Medicine опубликованы результаты клинических испытаний фазы 3 препарата мирикизумаб против язвенного колита. Препарат представляет собой антитела к интерлейкину 23, который участвует в воспалении кишечника. Участники испытаний сначала получали 300 мг мирикизумаба или плацебо каждые четыре недели на протяжении 12 недель, а во втором КИ — по 200 мг препарата или плацебо каждые четыре недели на протяжении 40 недель. Во второе испытание попали те пациенты, которые реагировали на лечение во время первого.

В первом КИ в группе мирикизумаба на 12-й неделе испытания было 24,2% пациентов с клинической ремиссией против 13,3% в группе плацебо. В конце 40 недель второго испытания ремиссия была уже почти у 50% пациентов из группы мирикизумаба против 25,1% в группе плацебо. Побочных эффектов вроде назофарингита и артралгии было больше в группе мирицизумаба. Еще у восьми человек из 1217 пациентов, получавших мирикизумаб, развился рак (в трех случаях — колоректальный), а у 15 пациентов — оппортунистическая инфекция. В группе плацебо рака не было, а инфекция возникла у одного пациента. 

12. В статье, опубликованной в The Lancet, говорится, что опиоиды помогают не лучше плацебо при острой боли в спине и шее. Назначение опиоидов при боли не всегда оправданно, а еще они вызывают зависимость. Однако пациентам продолжают их прописывать, и иногда — чрезмерно. Например, в Австралии их назначают более, чем половине пациентов, которые жалуются на боль в шее и спине. В новом исследовании участвовало 347 взрослых человек с болью в пояснице или шее, из которых 174 получало опиоиды (оксикодон и налоксон в виде таблеток), а 173 — плацебо. Дозировку таблеток постепенно увеличивали с 5 и 2,5 мг до 10 мг в день. Спустя шесть недель лечения разницы в боли между пациентами из двух групп не было: средний балл боли в течение этих недель составил 2,78 в опиоидной группе и 2,25 в группе плацебо. А побочных эффектов в группе опиоидов было больше. 

Регенерация

13. Ученые из Ирландии выяснили, что регенерация гидрактиний Hydractinia symbiolongicarpus связана с передачей сигналов старения. Гидрактинии — небольшие морские беспозвоночные, живущие на раковинах крабов-отшельников, способны регенерировать целое тело, даже если от него остался только рот. Это удивительно, потому что стволовые клетки расположены в нижней части их тела, и мигрировать в отделившуюся головную часть уже не могут. Авторы секвенировали РНК поврежденной H. symbiolongicarpus и выяснили, что дифференцированные клетки головной части превращаются в стволовые и опосредуют регенерацию тела. И это клеточное перепрограммирование (превращение дифференцированных клеток в стволовые) индуцируется старением. Когда животному отрезали большую часть тела, некоторая часть головных клеток начинала «стареть». Эти стареющие клетки спустя нескольких часов удалялись, но сигналы, которые они испускали, успевали вызвать перепрограммирование соседних клеток. Последние начинали размножаться, и в итоге тело регенерировало. Когда ученые ингибировали старение фармакологически или генетически, регенерация не запускалась. А вот стимуляция старения во время регенерации приводила к избыточному образованию стволовых клеток. 

Онкология

14. Искусственный интеллект предскажет, каким пациентам с раком предстательной железы нужна гормональная терапия. При этом виде рака иногда используют андроген-депривационную терапию (АДТ). Она эффективна, но у нее много побочных эффектов, и врачи не всегда знают, когда ее стоит назначать, а когда нет. Команда исследователей из США разработала прогностическую модель, которую обучили на изображениях рака предстательной железы и клинических данных 5727 пациентов. Пациенты были участниками пяти рандомизированных испытаний фазы 3, в которых использовали лучевую терапию в сочетании с АДТ или без. Затем модель использовали для прогнозирования необходимости АДТ 1594 пациентам, которые ранее в рамках КИ были случайным образом разделены на две группы — лучевой терапии без АДТ и лучевой терапии с АДТ на протяжении четырех месяцев. Модель спрогнозировала наибольшую пользу от АДТ 34% участников, и проверка показала, что у них сочетание гормональной и лучевой терапии на самом деле снизило риск возникновения удаленных метастазов в течение следующих 14 лет по сравнению с одной только лучевой (4% против 14,4%). Остальным участникам, которым модель не порекомендовала назначить гормоны, АДТ действительно не принесла пользы.