Иммунитет летучих мышей и другие новости недели

Геномика

1. Летучие мыши выделяются среди прочих млекопитающих не только способностью к полету, но и увеличенной продолжительностью жизни, а также очень активной иммунной системой. Авторы статьи, вышедшей в Genome Biology and Evolution, проследили эволюцию этих особенностей биологии рукокрылых, отсеквенировав и проведя анализ генома двух видов летучих мышей, занимающих ключевые филогенетические позиции — ямайского листоноса (Artibeus jamaicensis) и мезоамериканской усатой летучей мыши (Pteronotus mesoamericanus). Оказалось, что у летучих мышей в локусе интерферонов I типа (IFN-I) количество генов IFN-α сокращено, из-за чего изменено соотношение генов IFN-α и IFN-ω. Смещение в сторону IFN-ω может лежать в основе повышенной устойчивости летучих мышей к вирусной инфекции, из-за чего они становятся резервуарами многих вирусов, в том числе патогенных для человека. Противовирусные гены, находящиеся под контролем IFN-I, также подверглись быстрой эволюции, кроме того, 33 гена-супрессора опухолей и 6 генов, связанных с репарацией ДНК, у летучих мышей демонстрируют признаки положительного отбора, благодаря чему у рукокрылых может быть снижена частота злокачественных опухолей.

(Подробнее — на PCR.NEWS.)

Физиология

2. По дыхательным путям человека распределены ионоциты, экспрессирующие CFTR. Долгое время не существовало модели для изучения физиологии этих клеток — мышиные модели для этого не подходят, поскольку в организме мышей эти клетки малочисленны и имеют физиологию, отличную от человеческих. Как сообщается в работе, опубликованной на этой неделе в Nature, моделью для изучения ионоцитов могут стать хорьки. С помощью различных генетических манипуляций можно проследить за дифференцировкой ионоцитов, добиться их отсутствия или получить ионоциты, не экспрессирующие CFTR. Исследователям удалось выявить три подтипа легочных ионоцитов и редкие клетки-предшественники ионоцитов, волосковых клеток и нейроэндокринных клеток, играющие важную роль в развитии дыхательных путей.

(Подробнее — на PCR.NEWS.)

3. Американские ученые нашли у дрозофилы ген, отсутствие которого увеличивает чувствительность к холоду и снижает выносливость. Ген получил название Iditarod (Idit) в честь забега на собачьих упряжках, ежегодно проводимого на Аляске. Согласно исследованию, опубликованному в PNAS, аналогичный белок есть у млекопитающих и известен как FNDC5/Irisin. Более того, белки семейства Idit/Irisin/FNDC5 консервативны среди животных, в том числе беспозвоночных. У дрозофил, лишенных Idit, снижена физическая выносливость и способность переносить холод. Также этот ген необходим для поддержания устойчивости к стрессу и аутофагии в сердце, и вызванной физической нагрузкой.

4. Накопление липотоксических липидов, таких как свободный холестерин, запускает гибель гепатоцитов, воспаление и фиброз, из-за чего развивается неалкогольный стеатогепатит. Особенно велика в этом случае роль макрофагов, лизосомы которых нагружены холестерином. Как сообщается в новой статье, вышедшей в Journal of Experimental Medicine, извлечь холестерин из лизосом макрофагов можно с помощью уникальной супрамолекулы, получившей название β-циклодекстринполиротаксан (βCD-PRX). Обработка этим соединением подавляет накопление холестерина и фиброз, вызванный активностью макрофагов. Последние окружают погибшие гепатоциты, содержащие внутри кристалл холестерина. Таким образом, βCD-PRX препятствует развитию неалкогольного стеатогепатита.

Клеточная биология

5. Практически все эукариоты наследуют митохондрии от одного из родителей. У человека и многих других организмов митохондрии наследуются по женской линии, хотя при оплодотворении в ооцит попадает и некоторое количество митохондрий сперматозоида. Существуют различные гипотезы, объясняющие наследование мтДНК у человека исключительно по женской линии. Авторы недавней работы, вышедшей в Nature Genetics, показали, что в действительности в сперматозоидах нет цельной мтДНК и отсутствует митохондриальный транскрипционный фактор TFAM — ключевой белок, необходимый для сохранения, защиты и транскрипции мтДНК. При сперматогенезе в созревающих сперматозоидах экспрессируется особая изоформа TFAM, несущая сигнальную последовательность для локализации в митохондрии. Фосфорилирование этой последовательности не дает TFAM попасть в митохондрии и направляет белок в ядро. Из-за этого мтДНК, происходящая из сперматозоида, после оплодотворения элиминируется.

Онкология

6. Авторы исследования, опубликованного в Drug Resistance Update, показали, что ремоделирование активного хроматина в опухолевых клетках индуцирует гликозилтрансферазу OGT, которая обеспечивает устойчивость к терапии. Активный хроматин они определяли по эпигенетической метке H3K4me3. Ученые показали, что перестройка хроматина у резистентных злокачественных клеток приводит к повышению количества гликозилтрансферазы OGT, синтезирующей O-связанный N-ацетилглюкозамин (O-GlcNAc), и связывающего ее белка TET1. В то же время ингибирование OGT приводило к утрате меток H3K4me3 и подавлению экспрессии генов, обеспечивающих лекарственную устойчивость. В условиях in vivo выключение гена OGT также предотвращало развитие устойчивости опухолевых клетках к препаратам.

7. Токсины портимины A и B, представляющие собой циклические имины, имеют высокий потенциал как противораковые препараты, однако до сих пор не существовало методов получения большого их количества. Авторы опубликованной в Nature статьи не только разработали путь синтеза портиминов, но и детально изучили противораковые свойства портимина A. Они показали, что портимин A индуцирует апоптоз только у раковых человеческих клеток в культуре, а в дальнейших исследованиях in vivo была подтверждена его эффективность. На молекулярном уровне мишенью портимина A является белок NMD3, входящий в состав рибосомной субъединицы 60S.

8. Американские ученые из Университета Брауна разработали гидрогель, который модулирует pH опухоли и увеличивает эффективность химиотерапии. Результаты исследования опубликованы в ACS Applied Material Interfaces. Злокачественные клетки в силу нарушенного метаболизма продуцируют много веществ, закисляющих среду вокруг, и снижение pH в окружении опухоли способствует метастазированию и приобретению устойчивости к химиотерапии. Гидрогель, состоящий из хитозан-полиэтиленгликоля и содержащий доксорубицин и бикарбонат, функционирует как щелочной буфер и облегчает выход доксорубицина к опухолевым клеткам. Эффективность гидрогеля исследователи подтвердили на линиях клеток рака молочной железы.

Иммунология

9. Наивные T-клетки характеризуются активным гликолизом, окислительным фосфорилированием и активным митоходриальным метаболизмом. Благодаря этому T-клетки могут поддерживать эффекторные функции и быстро пролиферировать. Швейцарские ученые установили, что пролиферирующие эффекторные CD8⁺ T-клетки способны осуществлять восстановительное карбоксилирование глутамина. Это происходит при участии митохондриального фермента изоцитратдегидрогеназы 2 (IDH2), а делеция гена, кодирующего этот фермент, способствует дифференцировке CD8⁺ T-клеток памяти. Ингибирование IDH2 в CAR-T клетках обеспечивало формирование у них фенотипа T-клеток памяти и усиливало противоопухолевую активность, направленную на клетки меланомы, лейкоза и множественной миеломы.

Микробиом

10. Ксантогумол, флавоноид хмеля, и его полусинтетическое производное тетрагидроксантогумол (TXN) предотвращают вызванное богатой жирами диетой ожирение, гепатостеатоз и метаболический синдром у мышей. Ученые описали этот процесс, подробно исследовав влияние потребления TXN на животной модели. Они сопоставили мультиомиксные данные, характеризующие состояние разных органов, с видовым составом микробиома и фенотипическими метаболическими данными. Оказалось, что TXN подавляет активность провоспалительных макрофагов в жировой ткани и снижает количество микроорганизмов, запускающих воспаление, таких как Oscillibacter valericigenes. Кроме того, TXN подавлял экспрессию провоспалительных генов в макрофагах, которая повышалась у мышей, получавших супернатант O. valericigenes.

Молекулярная биология

11. Ацетилирование и метилирование одного и того же остатка лизина раньше считались взаимоисключающими метками. Как сообщается в исследовании, опубликованном в Nature, в клетках существуют гистоновые метки, представляющие собой одновременно ацетилированные и метилированные остатки лизина N^ε-ацетил-N^ε-метиллизин (Kacme). Эта метка присутствует на гистоне H4 и широко распространена среди разных тканей и видов млекопитающих. Kacme — метка активного хроматина, которая повышает частоту инициации транскрипции в ответ на различные сигналы. H4Kacme появляется в результате ферментативного ацетилирования монометиллизина и in vitro не поддается деацетилированию некоторыми гистондеацетилазами. Эта метка взаимодействует с рядом белков хроматина, в частности, метиллизинсвязывающим белком BRD2.

Репродуктивное здоровье

12. Из пяти миллионов беременностей, ежегодно регистрируемых в США, один миллион заканчивается выкидышем, причем для примерно половины причины неизвестны. Авторы статьи, опубликованной в Reproductive Sciences, смогли выявить причину примерно в 90% ранее не объясненных случаев невынашивания плода. Используя базу клинических случаев выкидышей, ученые показали, что подавляющее большинство ранее не объясненных случаев связаны с патологиями плаценты, в частности, дисморфными волосками хориона (86,2%). Наиболее частой причиной мертворождения при этом оказалась маленькая плацента (33,9%).

(Подробнее — на PCR.NEWS.)

Молекулярная диагностика

13. Шведские ученые выявили новый биомаркер болезни Паркинсона, которым оказалась ДОФА-декарбоксилаза, или декарбоксилаза ароматических аминокислот. Статья с результатами исследования опубликована в Nature Aging. Согласно полученным данным, оценка уровня ДОФА-декарбоксилазы в спинномозговой жидкости может точно выявлять пациентов, страдающих от деменции с тельцами Леви. С помощью этого метода можно детектировать развитие заболеваний группы паркинсонизма в том числе на ранних стадиях. Кроме того, уровень этого фермента повышен у больных атипичными паркинсоническими расстройствами, но не с нейродегенеративными заболеваниями иного генеза.

(Подробнее — на PCR.NEWS.)

14. При синдроме Линча возрастает риск рака эндометрия и колоректального рака. Авторы работы, опубликованной в Cancer Prevention Research, сообщают об идентификации новых паттернов метилирования ДНК, которые могут служить биомаркером упомянутых видов рака у пациентов с синдромом Линча и пригодны для ранней диагностики.