Химерная обезьяна и другие новости недели

Нейроинтерфейсы

1. Ученые из Швейцарии создали нейропротез, который позволил мужчине с болезнью Паркинсона передвигаться без посторонней помощи. Вместо того, чтобы воздействовать на головной мозг, затронутый нейродегенерацией, они имплантировали пациенту электроды для направленной эпидуральной стимуляции нейронов спинного мозга. Импульсы от этих электродов передавались чувствительным нейронам спинного мозга, а от них — двигательным нейронам, которые и обеспечивают ходьбу. Сначала интерфейс испытали на модельных макаках-резусах, у которых вызвали симптомы болезни Паркинсона с помощью препаратов (до установки нейропротеза они двигались медленно, с согнутой спиной, и часто падали). С электростимуляцией спинного мозга макаки стали ходить почти как здоровые, а их осанка восстановилась. Затем нейропротез установили пациенту 62 лет, который страдал болезнью Паркинсона около 26 лет. Глубокая стимуляция мозга, которой лечили мужчину до этого, помогала ему незначительно: он ходил медленно, падал несколько раз в день, с трудом преодолевал повороты, замедляя движение. С направленной эпидуральной стимуляцией он стал лучше держать равновесие, перестал замирать на поворотах, реже падал и теперь может без посторонней помощи пройти несколько километров. Для генерации стимулов, направляемых к нейронам спинного мозга, использовали датчики, прикрепленные к мышцам ног, — они отслеживали намерение начать движение.

Ранее похожий нейроинтерфейс, созданный той же группой исследователей, помог пациенту лучше передвигаться после травмы позвоночника — до этого он мог ходить лишь с ходунками (после аналогичной стимуляции спинного мозга). Но в этом случае устройство считывало сигналы головного мозга (туда тоже имплантировали электроды) и передавало их в спинной.

Генетика

2. Исследователи из Китая получили химерного макака-крабоеда. Примерно две трети клеток обезьяны экспрессировали зеленый флуоресцентный белок (GFP). Это очень высокий процент химеризма: ранее ученым удавалось получить зародыши обезьян, в которых было лишь около 4% чужеродных клеток. Сначала исследователи культивировали эмбриональные стволовые клетки макаков в среде 4CL (они перебирали разные среды, чтобы выбрать оптимальную). Затем встроили в них ген зеленого флуоресцентного белка GFP, а после пересадили их в эмбрионы макаков на стадии морулы. Такие химерные эмбрионы попытались вырастить до 17 дня in vitro — они развивались, как и обычные, а доля клеток, экспрессирующих GFP оставалась высокой; выжило чуть меньше половины эмбрионов. Затем ученые создали новые эмбрионы со светящимися клетками, дорастили их до стадии бластоцисты и пересадили макакам. В результате забеременело 12 самок и родилось 6 живых обезьян; химерными были одна из живорожденных обезьянок и один абортированный плод. В отдельных тканях доля клеток, экспрессирующих GFP, достигала 92%, в среднем же она составляла 67% всех клеток. Химерного макака усыпили спустя 10 дней после рождения из-за дыхательной недостаточности. Доля чужеродных клеток в абортированном эмбрионе составила около 15–18 %. В целом чужеродные клетки приживались в эмбрионах не очень хорошо, и приживаемость самих эмбрионов тоже была невысокой. Однако это большой шаг — до этого ученым удавалось получить химер мышей и крыс, а также эмбрионы свиней, обезьян и грызунов с тканями человека, но живые обезьяны-химеры со значительным содержанием донорских клеток не рождались. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Геномика в зоологии

3. Ученые из Оксфордского университета построили эволюционное древо крабов и заключили, что эти животные многократно и независимо колонизировали неморские среды обитания, в том числе — сушу. Сравнительный анализ генов 344 видов крабов и анализ данных о некоторых ископаемых видах показали, что начиная с мелового периода крабы из разных групп покидали море, чтобы колонизировать пресные водоемы или сушу, от семи до 17 раз. Последний раз это произошло около 10 миллионов лет назад. Другие членистоногие покинули морскую среду гораздо раньше, и считается, что в каждом таксоне это имело место только один раз, у паукообразных, возможно, несколько раз. А крабы семейств Xenograpsidae, Cryptochiridae и Plagusiidae вернулись в море после выхода на сушу.

4. Исследователи из Канады и США обнаружили генетические варианты, объясняющие трехкратную разницу в размерах разных подвидов певчей овсянки, или зонотрихии (Melospiza melodia). Певчие овсянки обитают в Северной Америке от Мексики до Аляски. Живущие в теплом климате птицы (и другие животные), как правило, меньших размеров, а в прохладном — наоборот. Эта адаптация помогает животным регулировать температуру тела в соответствии с температурой окружающей среды. Чтобы выяснить, какие гены за этим стоят, ученые секвенировали 79 геномов девяти подвидов певчей овсянки, самые маленьких из которых весят в среднем 17 г, а самые крупные — 50. Авторам удалось выявить 8 SNP в четырех генах, связанных с массой тела, которые и обеспечивают такую разницу в размерах: GARNL3, RALGPS1, ANGPTL2 и COL15A1.

5. Ранние исследования полигенного риска выявили генетические варианты, связанные с бессонницей и продолжительностью сна у взрослых. Теперь выяснилось, что эти же варианты влияют на сон и у детей. В исследовании приняло участие 2458 детей; родители заполняли анкеты о том, как спят их дети в возрасте полутора, трех и шести лет. Для 975 участников информацию о сне удалось получить и в возрасте 10–15 лет. У детей с генетической предрасположенностью к бессоннице действительно было больше проблем со сном. Это значит, что предрасположенность проявляется уже в детстве и сохраняется как минимум до подросткового возраста.

Ожирение и диабет

6. Исследователи из США описали механизм, из-за которого ожирение повышает риск нейродегенеративных расстройств. Эксперименты на дрозофилах показали, что на фоне диеты с высоким содержанием сахара, характерной для ожирения, глиальные клетки мозга становятся инсулинорезистентными, в результате чего начинают хуже очищать мозг от поврежденных нейронов, их остатков и другого мусора. У мух на такой диете в глиальных клетках мозга снижался уровень фосфоинозитид 3-киназы (PI3k), что и делало их инсулинорезистентными. Это, в свою очередь, приводило к снижению уровня белка Draper — фагоцитарного рецептора, экспрессия которого в норме повышается при повреждении нейронов и приводит к фагоцитозу. Когда ученые повредили обонятельные нейроны дрозофил, глиальные клетки с измененным протеомом не смогли уничтожать дегенерирующие аксоны поврежденных нервных клеток. Исследователи выяснили, что это происходит из-за ослабления другого сигнального пути — Stat92E/Draper. Стимуляция передачи сигналов PI3k увеличивало экспрессию фагоцитарного рецептора у мух на диете с высоким содержанием сахара, хотя ученые не проверили, восстанавливаются ли при этом очищающие способности глиальных клеток

7. А в том, как диабет 2 типа связан с ожирением, разбирались ученые из Германии. Они выяснили, как именно глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) — гормон, который стимулирует секрецию инсулина в ответ на прием пищи, — регулирует аппетит. Было известно, что рецепторы к этому гормону (GIP-рецепторы) есть и в нейронах, а активация этих рецепторов способствует снижению потребления пищи и потере веса, однако до сих пор ученые не знали, какие именно нейроны экспрессируют GIP-рецепторы. Эксперименты на мышах с ожирением показали, что мыши начинают есть меньше и теряют вес, когда GIP связывается с ингибирующими ГАМКергическими нейронами. У мышей без рецепторов GIP в этих нейронах такого эффекта не наблюдалось.

8. Исследователи из США обнаружили новый механизм регуляции синтеза инсулина. Они тестировали разные соединения на здоровых и диабетических бета-клетках поджелудочной железы человека и макаков-крабоедов и увидели, что вещество AZD7762 — компания AstraZeneca его сейчас тестирует в качестве противоракового препарата — усиливает секрецию инсулина в ответ на глюкозу через регуляцию белка CHEK2. Этот белок часто мутирует при раке, но ранее не был связан с метаболизмом глюкозы. Подавление экспрессии CHEK2 в человеческих клетках тоже приводило к усилению секреции инсулина. Ученые подтвердили эффективность AZD7762 на животных моделях диабета и описали ранее не известный сигнальный путь, приводящий к секреции инсулина. Вряд ли это соединение удастся адаптировать для лечения диабета, но по крайней мере теперь можно попробовать протестировать другие соединения, нацеленные на CHEK2 именно в бета-клетках поджелудочной железы.

Диеты

9. Снижение потребления соли может понизить кровяное давление даже у тех людей, кто уже принимает препараты для его снижения, показало исследование, описанное в JAMA. Двести тринадцать человек от 50 до 70 лет провели одну неделю на диете с низким содержанием натрия (500 мг в день), а другую — на диете с высоким содержанием натрия (2200 мг в день). У 73,4 % из них снизилось систолическое кровяное давление в ту неделю, когда они ели мало натрия, — в среднем на 8 мм рт. ст. по сравнению с неделей на диете с высоким содержанием натрия и на 6 мм рт. ст. по сравнению с давлением на обычной диете. И это не зависело от того, принимали участники с гипертонией препараты для снижения давления или нет.

Митохондрии

10. Исследователи из Нидерландов выяснили, как острая боль может переходить в хроническую. В экспериментах на мышах они обнаружили, что воспаление (с которым связана острая боль) нарушает работу митохондрий и окислительно-восстановительные процессы в сенсорных нейронах. Например, в них увеличивается экспрессия митохондриального белка ATPSc-KMT, который ранее связывали с хронической болью. Эти изменения сохраняются, когда первоначальное воспаление проходит — в результате боль может вернуться и стать хронической после следующего воспалительного эпизода. Ингибирование митохондриального дыхания, нокдаун ATPSCKMT, добавление NAD+ или витамина В3 предотвращало развитие хронической боли. А вот увеличение экспрессии ATPSCKMT в отсутствие воспаления приводило к тем же метаболическим нарушениям в нейронах.

11. При сердечной недостаточности нарушается функция митохондрий, они начинают производить слишком много альдегида 4-гидроксиноненала (4-HNE). Избыток этого альдегида нарушает созревание микроРНК, ингибируя необходимый для этого белок. Авторы статьи в European Heart Journal показали, что снижение уровня 4-HNE в сердечной ткани нормализует созревание микроРНК и, как следствие, сердечную функцию. Для этого они создали соединение AD-9308, которое стимулирует активность фермента альдегиддегидрогеназы 2 (ALDH2) и таким образом приводит к разрушению 4-HNE. Ранее было показано, что активность ALDH2 повышает молекула Alda-1 — и это увеличивает сердечную функцию крыс с сердечной недостаточностью на 40%. Новое соединение AD-9308 — это модифицированный Alda-1, эффективность которого втрое выше. На тканях человеческого сердца ученые продемонстрировали, что лечение AD-9308 способствует удалению альдегида из больных клеток и восстанавливает созревание микроРНК.

12. Исследователи из Франции и США показали на мышах, как искусственная вентиляция легких приводит к дисфункции диафрагмы. После шестичасовой ИВЛ у мышей произошла фрагментация митохондрий — их размер уменьшился, а взаимодействие снизилось. Скорее всего, такие изменения связаны с тем, что нагрузка на диафрагму при ИВЛ резко снижается, в результате снижается ее потребность в энергии, и запускается процесс разрушения лишних митохондрий. Фрагментация митохондрий привела к увеличению выработки активных форм кислорода. Как оказалось, все это было связано с увеличившейся экспрессией белка DRP1. Лечение молекулой P110 — ингибитором митохондриального деления, который не дает DRP1 взаимодействовать с митохондриальной мембраной, — предотвращало эти изменения.

Генная инженерия и биотехнология

13. Исследователи из Дании и Франции создали инженерные дрожжевые клетки, которые синтезируют альстонин и серпентин, — монотерпеноидные индоловые алкалоиды (MIA). Такие алкалоиды, согласно исследованиям, обладают антипсихотическим действием, особенно в галогенированной форме. Эти вещества производят некоторые растения, однако гораздо удобнее заставить клетки in vitro синтезировать то, что нужно. Ученые встроили в геном дрожжей гены растений, а еще гены бактериальных ферментов для галогенирования. В итоге у них получилось синтезировать оба вещества, а также 19 различных галогенированных аналогов, которых в природе не существует.

Онкология и молекулярная диагностика

14. Исследование тканей, окружающих опухоль, предсказало риск рецидива аденокарциномы легкого. Ученые провели гистологический и транскриптомный анализ 143 опухолей и прилежащих тканей — образцы были получены от пациентов, которым ранее провели операцию по удалению аденокарциномы на ранней стадии. Анализ РНК здоровых тканей в 83% случаев предсказал рецидив, тогда как анализ самих опухолей — только в 63%. На риск рецидива указывала экспрессия генов, связанных с воспалением или повышенной активностью иммунной системы, в прилегающих к опухоли тканях.