Лекарственная устойчивость лейшманий и другие новости недели

Движение спиральных бактерий, биомаркеры болезни Альцгеймера, одноцепочечные разрывы в ДНК нейронов, специфический для женщин регулятор депрессии и многое другое в обзоре периодики за 28 ноября — 4 декабря.

Художник
Наталья Дюкова

Микробиология

1. Бактерии рода Spiroplasma обладают необычной извитой формой тела и способны к движению за счет перестроек лентообразного цитоскелета, закрученного по спирали. Цитоскелет Spiroplasma состоит из шести белков, каждый из который произошел от нуклеозидазы и бактериального актина MreB. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Advances, изучили функции цитоскелетных белков спироплазмы, экспрессируя их в синтетической неподвижной бактерии JCVI-syn3B. Благодаря экспрессии белков цитоскелета JCVI-syn3B приобрела способность к движению такого же характера, как и Spiroplasma. Более того, комбинации бактериальных актинов MreB4-MreB5 и MreB1-MreB5 даже придали клеткам JCVI-syn3B извитую спиралевидную форму. Ученые предположили, что в основе бактериальной подвижности может лежать дифференцировка и попарное объединение актинов. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Генетика пола

2. Пол у млекопитающих, за немногими исключениями, определяется системой XY, в которой развитие по мужскому типу запускается при наличии Y-хромосомы в кариотипе. На Y-хромосоме локализуется ген Sry — основной драйвер развития мужского фенотипа, однако его может функционально замещать аутосомный ген Sox9. У колючей мыши Tokudaia osimensis и самцы, и самки имеют кариотип XO, Y-хромосома и Sry отсутствуют, и долгое время оставалось неясным, как же у этого животного происходит определение пола. Как сообщается в новой работе, опубликованной в PNAS, развитие по мужскому типу у колючей мыши происходит в том случае, если энхансер гена Sox9 дуплицирован, благодаря чему повышается уровень экспрессии Sox9. Фактически аутосома, несущая дуплицированный энхансер перед геном Sox9, у колючей мыши стала функциональным аналогом Y-хромосомы. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Биомедицина

3. Авторы новой работы, опубликованной в Science Translational Medicine, сообщили о создании нового негормонального контрацептивного средства — вагинального геля с хитозаном. Хитозаны массой 36,2 кДа, входящие в состав геля, проникают в слизь, покрывающую шейку матки, формируют кросс-сшивки с компонентами слизи и делают ее непроницаемым барьером для сперматозоидов. Гель с хитозаном проверили на овцах. При искусственном оплодотворении гель значительно снижал количество сперматозоидов, достигших дистальных отделов шейки матки или полости матки. При этом гель не вызывал никаких изменений со стороны эпителия, выстилающего шейку матки, и не влиял на подвижность сперматозоидов. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Онкология

4. Анемия Фанкони вызывается нарушениями в репарации кросс-сшивок между цепями ДНК и служит модельным синдромом для изучения геномной нестабильности. Пациенты, страдающие от анемии Фанкони, имеют в сотни и тысячи раз больший риск развития плоскоклеточного рака головы и шеи, пищевода или аногенитального плоскоклеточного рака. Остается неясным, как перечисленные виды рака у больных анемией Фанкони соотносятся со спорадическими случаями этих заболеваний или плоскоклеточным раком, вызванным папилломавирусом. Авторы нового исследования, опубликованного в Nature, показали, что главной геномной сигнатурой, свидетельствующей о нарушениях репарации при анемии Фанкони, является наличие большого количества структурных вариантов. Эти структурные варианты несут множество мелких делеций и крупных перестроек, характерные для утраты функционального гена TP53, кодирующего «страж генома». При этом в опухолях головы и шеи, ассоциированных с анемией Фанкони, папилломавирус не обнаруживался, в отличие от случаев спорадического плоскоклеточного рака. Дальнейший анализ показал, что нарушения репарации, сопровождающие анемию Фанкони, способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу и специфичному для кератиноцитов воспалительному сигналингу. Это, в свою очередь, может служить предпосылкой для плоскоклеточного рака.

5. Авторы работы, опубликованной в American Journal of Pathology, показали, что повышенная экспрессия гена Esr1, кодирующего эстрогеновый рецептор 1, в молочных железах во время репродуктивного старения может повышать риск рака молочной железы у мышей. У модельных мышей с оверэкспрессией Esr1 в клетках эпителия молочной железы опухоли развивались значительно чаще, чем в мышиной модели рака молочной железы, использовавшейся для сравнения. При этом до репродуктивного старения мыши с повышенной экспрессией Esr1 не отвечали на терапию антагонистом рецептора эстрогена тамоксифеном, однако приобретали к нему чувствительность при угасании репродуктивных функций. Ученые показали, что чрезмерная экспрессия Esr1 сопровождается повышенной экспрессии генов, связанных с пролиферацией, причем некоторые из них входят в состав диагностических панелей. Примечательно, что тамоксифен возвращал экспрессию генов пролиферации к нормальным значениям. Результаты работы могут помочь в подборе персонализированной терапии.

6. Меньше половины пациенток с прогрессивным раком яичника живут пять и более лет после момента постановки диагноза, однако некоторые женщины живут 10 и более лет. Австралийские ученые проанализировали особенности опухолей у 60 таких пациенток; результаты исследования опубликованы в Nature Genetics. Полногеномное секвенирование, а также профилирование метиломов и транскриптомов показало, что в опухолях пациенток-долгожительниц часто встречаются изменения в генах, кодирующих белки репарации ДНК, а также соматические варианты, увеличивающие нагрузку неоантигенов. Кроме того, вклад в выживаемость вносят фенотип опухолевых клеток и особенности иммунного ответа.

Нейробиология

7. Шведские ученые показали, что активация микроглии препятствует образованию в мозге агрегатов из тау-белка при болезни Альцгеймера без клинических проявлений деменции. Результаты исследования опубликованы в Nature Aging. Для оценки активации микроглии ученые измеряли уровни растворимого рецептора TREM2 в спинномозговой жидкости, а маркеров второй стадии активации микроглии, ассоциированной с болезнью (disease-associated microglial activation stage 2, DAM2). Оказалось, что повышенные уровни TREM2 и маркеров DAM2 связаны с замедлением накопления амилоида и тау-белка в мозге, а также с более медленным ухудшением когнитивных функций. По мнению авторов, активация микроглии может стать основой для разработки терапевтических стратегий при болезни Альцгеймера.

8. Нейроны содержат большое количество одноцепочечных разрывов ДНК в специфичных нейрональных энхансерах. Авторы новой работы, опубликованной в Science, выяснили, что главным источником одноцепочечных разрывов является удаление метилцитозинов, окисленных ферментами TET, вызванное активностью тимидин-ДНК-гликозилазы. Образовавшиеся бреши застраиваются, однако противораковые препараты из числа аналогов цитозина препятствуют этому процессу — тимидин-ДНК-гликозилаза опосредует ответ на повреждение ДНК и гибель нейронов. Таким образом, процесс, сохраняющий нормальную популяцию клеток, становится причиной нейротоксичности противоопухолевой терапии.

9. Американские ученые выявили новый регулятор развития депрессии, зависящий от пола. О результатах исследований они сообщили в Science Advances. Посмертный анализ ткани мозга людей, при жизни страдавших от депрессии, показал, что у мужчин и женщин существенно различаются профили экспрессии некоторых длинных некодирующих РНК, в частности, РНК, названной FEDORA. FEDORA экспрессируется в нейронах и олигодендроцитах, и только у женщин с депрессией наблюдается ее повышенная экспрессия в префронтальной коре. В эксперименты на мышах усиленная экспрессия FEDORA в нейронах или олигодендроцитах префронтальной коры вызывала проявления депрессии только у самок. Отмечается, что уровень FEDORA в крови может быть использован как диагностический маркер для депрессивных женщин. Кроме того, по нему можно предсказать клинический ответ на кетамин.

Физиология

10. Под действием инсулина транспортер глюкозы GLUT4 перемещается в клеточную мембрану в составе везикул. Инсулин также способствует расхождению молекул GLUT4 по мембране от места первичного слияния везикулы. Авторы нового исследования, опубликованного в Scientific Reports, описали механизм распределения GLUT4 по мембране в адипоцитах и клетках других типов. В условиях инсулинорезистентности распространение GLUT4 по мембране ограничено. Интересно, что поведение GLUT4 на мембране отличается в адипоцитах разных размеров, что отражается и на их функциональности: стимулируемый инсулином транспорт глюкозы замедлен в крупных адипоцитах по сравнению с мелкими. Авторы работы установили, что в крупных адипоцитах ограничены и доставка GLUT4 до мембраны, и распространение GLUT4 по мембране.

Иммунология

11. Соматические мутации приобретения функции (gain of function, GOF) в гене STAT3 могут приводить к гранулярному лимфоцитарному лейкозу T-клеток, который при этом сопровождается аутоиммунными реакциями, обусловленным клональной экспансией CD8+ T-клеток. Ученые из Австралии выяснили, что в такой ситуации есть причина, а что — следствие: GOF-мутации в STAT3 или клональная экспансия CD8+ T-клеток. Статья с результатами исследования опубликована в Immunity. Авторы показали, что GOF-мутации в STAT3 способствуют накоплению CD8+ T-клеток с высоким уровнем экспрессии NKG2D, гранзимов, перфорина и других молекул, соответствующих активированному фенотипу. На мышах удалось продемонстрировать, что мутации GOF в STAT3, специфичные для лейкоцитов, достаточны, а CD8+ T-клетки — необходимы для развития летальной патологии. Таким образом, именно GOF-мутации в STAT3 вызывают накопление отдельных клонов CD8+ T-клеток, которые и ответственны за аутоиммунные процессы. (Подробнее — на PCR.NEWS.)

Лекарственная устойчивость

12. Милтефозин был одобрен для лечения лейшманиоза в 2014 году и зарекомендовал себя как эффективный препарат, однако к нему может развиваться устойчивость. В Бразилии известны случаи висцерального лейшманиоза, при котором паразит Leishmania infantum утрачивал локус чувствительности к милтефозину (MSL). В состав локуса MSL входят гены четырех белков: 3’-нуклеотидазы/нуклеазы (NUC1 и NUC2), хеликазоподобный белок (HLP) и 3,2-транс-еноил-CoA-изомераза (TEI). Авторы нового исследования, опубликованного в eBioMedicine, с помощью CRISPR-Cas9 отключали каждый из перечисленных генов и выяснили, что для чувствительности к милтефозину необходимы гены NUC1 и NUC2. Их утрата и приводит к развитию устойчивости к препарату.

Биомаркеры

13. Авторы работы, опубликованной в Nature Medicine, определили роли биомаркеров Aβ42/40, p-tau231, p-tau181 и p-tau217 для исследований и мониторинга болезни Альцгеймера. На когортах из шведского длительного исследования BioFINDER-1 было показано, что уровни Aβ42/40 и p-tau231 в плазме сильнее изменяются при небольшом накоплении амилоида. В то же время уровень p-tau217 при амилоидной патологии значимо менялся в течение 4–6 лет развития болезни, чего не наблюдалось для остальных маркеров. Увеличение концентрации p-tau217 ассоциировано с когнитивными нарушениями и атрофией нервной ткани. Ученые предполагают, что p-tau217 может служить суррогатным маркером прогрессии болезни Альцгеймера на доклинической и продромальной стадиях.

Новости компаний

14. Компании Oxford Nanopore Technologies и Bio-Techne заявили о коллаборации для разработки платформы секвенирования, предназначенной для выявления носителей мутаций. В ней ПЦР длинных фрагментов, разработанная Bio-Techne, будет сочетаться с технологической мощью секвенирования, предлагаемого Oxford Nanopore Technologies. На основе платформы будет создан набор с протоколом из «сухих» и «мокрых» стадий, который позволит произвести генотипирование по 11 генам для выявления носительства.

Добавить в избранное