Люди по-разному реагируют на психоделики из-за генетики: новости недели

Молекулярная диагностика

1. Транскриптомный и протеомный анализ сигнатур выявил молекулярные признаки возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки. Возрастные изменения желтого пятна — это прогрессирующее ухудшение состояния области в центре сетчатки, которое может привести к потере центрального зрения. Они не поддаются лечению, поэтому исследования такого рода очень важны для поиска терапии. Ученые из Австралии взяли образцы кожи у 43 пациентов с поздней стадией дегенерации желтого пятна и у 36 добровольцев из контрольной группы. Далее они получили линии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, а затем заново дифференцировали их в клетки пигментного эпителия сетчатки. Именно их разрушение связано с гибелью фоторецепторов, происходящей при возрастной дегенерации сетчатки. Анализ 127 659 клеток пациентов выявил 445 молекулярных сигнатур болезни, 43 из которых являются ранее неизвестными генными вариантами. Ключевые изменения были обнаружены в сигнальных путях, вовлеченных в выработку энергии митохондриями, а также в нейродегенерацию. Обнаруженные молекулярные сигнатуры можно использовать для скрининга с целью поиска лечения дегенерации сетчатки, в том числе и для персонализированной медицины.

Неврология

2. В США использование свинца в красках запрещено с 1978 года, но дети, выросшие в старом жилом фонде, подвергаются высокому риску воздействия свинца из-за пыли, сколов и отслоений краски в домах. По меньшей мере у полумиллиона детей в США обнаруживается свинец в крови, что может негативно повлиять на их когнитивные функции. Негативные последствия содержания свинца в крови до 10 мкг/дл хорошо исследованы, а его содержание даже ниже 5 мкг/дл связано с нарушением когнитивных функций и успеваемости в школе, поэтому можно утверждать, что безопасного уровня содержания свинца в крови у ребенка не существует.

Ученые из США добавляли в корм крысятам опытной группы ацетат свинца в такой концентрации, чтобы уровень свинца в крови достигал 5 мкг/дл к 21-му дню их жизни, что примерно соответствует возрасту 2–3 года у людей. Далее с 21-го по 55-й день их держали либо в стандартных условиях, либо в обогащенной среде, побуждающей к спонтанному поисковому поведению. При помощи РНК-секвенирования авторы изучили изменения в экспрессии генов гиппокампа — части мозга, отвечающей за обучение и память. Они обнаружили, что воздействие свинца повлияло на экспрессию более 3500 генов, причем в основном связанных с памятью и развитием мозга. Однако примерно 80% изменений обратились вспять у животных, которые жили в обогащенной среде до 55-го дня, что примерно соответствует подростковому возрасту у людей. Кроме того, поведенческие эксперименты показали, что у животных, обитающих в стандартной среде, был дефицит памяти, а у животных, содержащихся в обогащенной среде, — нет. Если проецировать полученный результат на людей, то получается, что благоприятные социально-экономические условия у детей могут устранить негативный эффект отравления металлами в младенчестве, но, к сожалению, часто накоплению свинца подвержены незащищенные слои населения, поэтому условий для предотвращения когнитивных нарушений не создается.

3. Ученые обнаружили, что генетические вариации серотониновых рецепторов могут являться причиной разного ответа людей на психоделики. Такие вещества запрещены в большинстве стран для рекреационного употребления, но многочисленные исследования демонстрируют их эффективность против некоторых психоневрологических заболеваний, таких как депрессия, тревожность и кластерные головные боли. Действие классических психоделических препаратов заключается в стимуляции серотонинового рецептора 5-HT2AR, причем индивидуальный ответ на эти вещества зачастую непредсказуем. Ученые задались вопросом, влияют ли вариации гена 5-HT2AR на активацию этого рецептора четырьмя широко используемыми психоделическими препаратами: псилоцин, 5-метоксидиметилтриптамин, мескалин и ЛСД. Они провели in vitro опыты по измерению активности связывания этих веществ с рецепторами 5-HT2AR, содержащими семь несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP): Ser12Asn, Thr25Asn, Asp48Asn, Ile197Val^4.47, Ala230Thr, Ala447Val и His452Tyr. Ученые обнаружили, что многие из этих SNP оказывают статистически значимое, хотя и небольшое влияние на эффективность и активность изучаемых психоделиков. Авторы предполагают, что психиатры должны учитывать фармакогенетические данные при назначении лекарств, обладающих психоделическим эффектом, для снижения побочного действия препаратов.

4. Американские ученые представили результаты доклинического исследования, в котором продемонстрировали регенерацию нервной ткани и значительное восстановление функций после инсульта под действием препарата NVG-291-R. Препарат не только уменьшает гибель нейронов у мышей, но и способствует восстановлению нервной ткани, как за счет создания новых нейронных связей, так и усиливая миграцию нейронов, полученных из стволовых клеток, к месту повреждения. Он был эффективен даже в тех случаях, когда лечение начиналось через семь дней после инсульта, при этом большинство существующих и изучаемых препаратов желательно вводить в течение часов. Удаление гена молекулярной мишени препарата — PTPσ, рецептора CSPG — оказало сходное действие на нейральные стволовые клетки.

Права на препарат NVG-291 принадлежат компании NervGen Pharma Corp, и он уже проходит фазу 1 КИ на здоровых людях. NervGen планирует начать испытания безопасности и эффективности пациентов при травмах спинного мозга, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе в 2022–2023 годах.

Молекулярный механизм заболевания

5. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) характеризуется прогрессирующим рубцеванием легких и приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Исследователи из США впервые описали механизм, связывающий старение кровеносных сосудов и развитие легочного фиброза. Для этого они провели эпигенетический и транскрипционный анализ эндотелиальных клеток легких молодых и старых мышей во время прогрессирования фиброза легких, вызванного блеомицином. Авторы также проанализировали доступность хроматина в этих клетках (ATAC-seq). В результате они идентифицировали ген ERG, отвечающий за регуляцию гомеостаза и восстановление легочных капилляров. Известно, что регуляция этого гена нарушается при старении. Ученые показали, что возрастное изменение активности гена связано со снижением доступности хроматина и нарушениями транскрипционного ответа на повреждение. С помощью исследования на клетках и на мышах, нокаутных по гену ERG, ученые поняли, что нарушение работы гена усиливает активацию паракринных фибробластов in vitro и ухудшает прогноз при фиброзе легких у молодых мышей in vivo. То есть у молодых мышей без ERG процессы регенерации были нарушены в той же степени, что и у старых мышей с этим геном. Эти результаты имеют важное значение для лечения пожилых пациентов с COVID-19, у которых причиной обострения заболевания и смерти часто являются сосудистые аномалии и воспаление сосудов.

Молекулярная биология и генетика

6. Ученые из центра RIKEN (Япония) обнаружили, что повторяющиеся элементы генома Alu и L1 очень часто рекомбинируют в соматических клетках. Причем эта рекомбинация случается не только при патологиях, но и в здоровых тканях, и при нейрональной дифференцировке индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК). До этого исследования уже было известно, что Alu и L1 имеют тенденцию к рекомбинации, но наблюдалось это лишь у пациентов с онкологическими заболеваниями. В новом исследовании ученые показали, что рекомбинация повторяющихся элементов в геноме человека — это широко распространенное явление, которое вносит свой вклад в сложную совокупность геномных вариантов в различных клетках и тканях нашего тела. Более того, они обнаружили, что центромеры и ассоциированные с раком гены обогащены ретроэлементами, которые могут действовать как точки рекомбинации. Изменение профиля соматической рекомбинации при дифференцировке иПСК в нейроны натолкнуло исследователей на мысль, что он может изменяться и при нейродегенеративных заболеваниях. Выяснилось, что профиль рекомбинации по элементам Alu и L1 в геноме нейронов действительно отличается от нормального при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Однако на данный момент трудно понять, являются ли эти изменения причиной или лишь следствием болезни.

7. В журнале Nature Biomedical Engineering группа ученых из США опубликовала статью, в которой описала новый подход к редактированию оснований при помощи адено-ассоциированных вирусных векторов (AAV). Доставка редакторов оснований аденина (adenine base editors, ABE) при помощи AAV затруднена из-за ограниченности места. Ученые сконструировали маленький высокоактивный вариант ABE8e и идентифицировали минимально необходимые компоненты генома AAV, что позволило увеличить вместимость вектора. Они протестировали три варианта ABE8e с минимальным размером, которые из-за использования разных PAM в совокупности дают возможность для редактирования примерно 82% аденинов в геноме человека. Сконструированные AAV вводились мышам ретроорбитально и позволяли достичь эффективного редактирования оснований в тканях печени (эффективность 66%), сердца (33%) и мышц (22%). Примерно в 50% клетках печени эффективно отредактировали ген PCSK9, что сопровождалось существенным снижением уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови мышей. Редакторы оснований, закодированные в AAV, облегчат применение редактирования генома за счет упрощения производства и характеристики вируса, а также за счет снижения необходимой для редактирования дозы.

8. Ученые из Австралии, США и Великобритании детально исследовали, как метилирование ДНК в промоторах влияет на транскрипцию в зависимости от контекста. Как правило, метилирование цитозина в промоторах вызывает снижение активности гена. С помощью слитого с цинковым пальцем каталитического домена DNMT3A, секвенирования РНК, CHIP-seq, бисульфитного секвенирования, ATAC-seq и других методов ученые оценивали эффект метилирования тысяч промоторов, отслеживая транскрипцию, доступность хроматина и модификации гистонов. Слитый с цинковым пальцем каталитический домен DNMT3A позволял вызвать форсированное метилирование генома, а его деактивация приводила к быстрому деметилированию. Выяснилось, что транскрипционный ответ на метилирование ДНК сильно зависит от контекста, и что реакция промоторов на метилирование ДНК более сложна, чем предполагалось ранее. Метилирование некоторых промоторов не приводило к их репрессии, а также были описаны случаи повышения экспрессии генов. По-видимому, они обусловлены снижением активности чувствительных к метилированию репрессоров транскрипции. И наконец, авторы показали, что метилирование ДНК может существовать одновременно с активирующей модификацией гистонов H3K4me3. Эти результаты имеют важное значение для эпигеномной инженерии. Подробнее читайте на PCR.NEWS. 

Иммунология

9. Коллектив исследователей из Германии показал, что такие небольшие модификации, как метилирование аденозина в РНК, влияют на сигналинг рецепторов Т-клеток (TCR) и на их выживаемость. Они описали белок Wtap, необходимый для функционирования m6A-метилтрасферазного комплекса, и раскрыли его роль в передаче сигналов от TCR в Т-клетках мыши. Wtap и метка m6A необходимы для правильной дифференцировки тимоцитов, контроля гибели периферических Т-клеток и предотвращения колита за счет активации регуляторных Т-клеток RORγt+ в кишечнике: мыши, нокаутные по Wtap, страдают от этой болезни. Транскриптомный и эпитранскриптомный анализы Т-клеток показали, что модификация m6A дестабилизирует мРНК Orai1 и Ripk1, а ее отсутствие вызывает вход кальция в клетку из депо и снижение выживаемости клетки. Эти результаты продемонстрировали роль эпитранскриптомных модификаций в физиологии клетки, а именно — как модификация m6A влияет на передачу сигнала TCR и на выживание Т-клеток.

10. Иммунотерапия рака влияет на общее функционирование иммунной системы человека, так как ее мишени находятся не только на таргетных клетках. Оказывается, анти-PD-1 терапия влияет на ответ организма на вакцину от сезонного гриппа. Анти-PD-1 иммунотерапия не только восстанавливает ответ CD8+ Т-клеток у больных раком, но и блокирует PD-1 в других иммунных клетках, в том числе в фолликулярных CD4+ Т-клетках (Tfh). После вакцинации от гриппа у взрослых, получавших анти-PD-1 терапию, наблюдался более сильный ответ Tfh, чем у не получавших иммунотерапию. Хотя исследование показало, что вакцинация не вызывает осложнений на фоне анти-PD-1 терапии, у тех пациентов, у которых пролиферация Tfh после вакцины была сильнее всего, наблюдалось больше побочных эффектов на терапию рака. Это указывает на потенциал использования аналитической вакцинации для выявления пациентов с более высокой вероятностью возникновения побочных эффектов.

Метаболизм

11. Исследователи из США показали, что триклозан — антимикробная добавка, которая ранее была обнаружена в материнском молоке, — может передаваться с молоком новорожденным мышам. У последних триклозан вызывает повреждения печени, которые со временем могут перерасти в неалкогольную жировую болезнь печени. Триклозан встречается во многих продуктах, таких как мыло, зубная паста, косметика, одежда и игрушки. Он уже запрещен во многих продуктах в США. Случаи неалкогольной жировой болезни печени в США растут, но неясно, почему. Однако новое исследование показало, что триклозан в молоке стимулирует стеатоз печени, накопление триглицеридов, стресс в эндоплазматическом ретикулуме, признаки воспаления и фиброза печени. De novo липогенез под действием триклозана опосредован каскадом PERK-eIF2α-ATF4-PPARα. Прием обетихолевой кислоты — агониста FXR — и активация gp130-сигналлинга снижали экспрессию ATF4 в печени, PPARα-сигналлинага и de novo липогенеза. 

Новости компаний

12. В среду, 27 июля, Институт предотвращения пандемий Фонда Рокфеллера (PPI) и Сеть Пастера объявили о начале совместной работы по созданию децентрализованной глобальной сети по надзору за инфекционными заболеваниями. В рамках коллаборации будут проводиться надзор за патогенами и геномное секвенирование для выявления новых и возвращающихся инфекций. Цель работы — повысить эффективность PPI и 33 организаций, входящих в Сеть Пастера. Партнеры сфокусируются на продвижении справедливого обмена данными, укреплении эпидемиологического и геномного надзора в странах с низким и средним уровнем дохода и улучшении доступа к аналитическим инструментам. Кроме того, планируется поддержка междисциплинарных исследовательских проектов, посвященных причинам вспышек и эпидемий.

13. Проект CureHeart, который занимается разработкой терапии наследственных заболеваний сердца, выиграл грант размером £30 млн в рамках конкурса Big Beat Challenge, организованном Фондом British Heart. В команду проекта входят ученые из разных стран. Они предлагают лечить наследственные заболевания сердца с помощью революционной ультраточной генной терапии, позволяющей отредактировать или выключить экспрессию генов с вредными мутациями. В основу терапии лягут технологии редактирования оснований и праймированного редактирования.

14. Cepheid, дочерняя компания Danaher, судя по всему, сворачивает работу над диагностической платформой GeneXpert Omni. Семь лет назад технология была анонсирована на ежегодном собрании Американской ассоциации клинической химии. Предполагалось, что GeneXpert Omni изменит ситуацию с тестированием на активный туберкулез и ВИЧ в сообществах с низким уровнем дохода. Устройство высотой 9 дюймов, управляемое со смартфона, выполняет ПЦР-тестирование по месту оказания медицинской помощи, причем использует существующие картриджи Cepheid. Батарея работает до 12 часов, прибор приспособлен для эксплуатации в запыленных местах и при высокой влажности. Технология показывала хорошие результаты, тем не менее Cepheid берет назад многие обязательства, связанные с ней — сообщает об этом, например, в Римском плане действий по борьбе с туберкулезом и ВИЧ у детей.