Молекулярный механизм «парадокса ожирения» и другие новости недели

Медицина

1. Ученые из США, Дании, Канады и Великобритании предложили использовать искусственный интеллект (ИИ) для того, чтобы повысить чувствительность жидкостной биопсии — неинвазивного метода диагностики рака. Для обучения ИИ исследователи применили результаты полногеномного секвенирования ДНК в образцах крови пациентов с раком легких, кожи, молочной железы и толстого кишечника.

Новый инструмент назвали MRD-EDGE (MRD — minimal residual disease, EDGE — enhanced ctDNA genome-wide signal enrichment). Его эффективность в обнаружении мутаций протестировали на образцах 15 пациентов с раком толстого кишечника III степени и 40 контролей без онкологических заболеваний. После курса химиотерапии и оперативного лечения MRD-EDGE обнаружил остаточный рак у девяти пациентов, у пяти из них произошел рецидив через несколько недель. Новый подход не дал ложноотрицательных результатов, которые встречаются при классической жидкостной биопсии: у пациентов, у которых не обнаружили опухолевую ДНК, не было случаев рецидива за время исследования.

2. Исследователи из США и Великобритании сообщили об опыте картирования тканей пациента при помощи антитела, меченного флуоресцентным красителем, в процессе удаления опухоли предстательной железы. Антитело связывалось с простатспецифическим мембранным антигеном (Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA) на поверхности раковых клеток предстательной железы. Перед проведением операции 23 мужчинам ввели антитело с флуоресцентной меткой, свечение которой наблюдали при помощи специальной оптической платформы.

Подобный подход помог врачам обнаружить границы опухоли предстательной железы, а также не замеченные невооруженным глазом скопления раковых клеток за ее пределами в тканях малого таза и лимфатических узлах. Специфичность и чувствительность достигли 65% и 100%. Если раковые клетки распространялись в лимфатические узлы, эти показатели составили 64% и 64% соответственно. Таким образом, применение антитела с флуоресцентной меткой позволило хирургам не только удалить все скопления раковых клеток, но и сохранить здоровые ткани, что снизило риск рецидива рака и побочных эффектов оперативного вмешательства в будущем.

3. Ученые из Германии и Мексики разработали новый антидот против яда пауков из рода Latrodectus, черные вдовы. Их яд обладает нейротропным действием и вызывает сильную головную боль, одышку, учащение сердцебиения, тошноту. При помощи фагового дисплея исследователи отобрали наиболее подходящие антитела для нейтрализации α-латротоксина, основного компонента яда.

В эксперименте in vitro 45 из 75 произведенных антител связывали α-латротоксин паука Latrodectus tredecimguttatus. Антитело, обозначенное как MRU44-4-A1, показало исключительные сродство к токсину и нейтрализующую активность. Два антитела перекрестно связывали α-латротоксин другого вида пауков — Latrodectus mactans. Авторы работы назвали получение человеческих антител первым шагом к замене антидота на основе лошадиных сывороток, который обладает рядом недостатков, включая развитие аллергических реакций у пострадавших людей и нестабильный состав антител от партии к партии. Кроме того, производство этого противоядия не потребует использования животных.

Нейродегенеративные заболевания

4. Ученые из Великобритании и Словении сравнили согласованность работы нейрососудистого блока у пациентов с болезнью Гентингтона и здоровых людей. Нейрососудистый блок (neurovascular unit, NVU) образован нейронами и сосудами головного мозга, связанными посредством астроцитов. Чтобы изучить ритмическую активность каждого звена этого блока, авторы обратились к неинвазивным методам, включая ЭКГ, и ЭЭГ, а насыщение мозга кислородом оценили при помощи инфракрасного излучения, безопасного для здоровья человека.

Уже на бессимптомной стадии болезни Гентингтона сила ритмов, как и их координация внутри нейрососудистого аппарата были ослаблены. Кроме того, были обнаружены аномалии сосудов, из-за которых кровоток в мозге стал менее контролируемым, что, по мнению исследователей, могло быть проявлением компенсаторного механизма. Активность нейронов, напротив, постепенно ухудшалась. Полученные результаты, как пишут авторы работы, поднимают вопрос о том, предшествуют ли функциональные изменения в сосудистой сети изменениям в активности нейронов. Подход, который применили ученые, открывает перспективы для оценки течения болезни Гентингтона до развития симптомов. Подробнее — на PCR.NEWS.

Онкология

5. Исследователи из США и Канады раскрыли механизм «парадокса ожирения», согласно которому избыток жировых отложений способствует развитию рака и одновременно улучшает реакцию на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета. Авторы работы оценили эффект диет с разным содержанием жиров и иммунотерапии в мышиной модели рака толстого кишечника, для чего извлекли опухолевые ткани и секвенировали РНК на уровне единичных клеток.

Эффект ожирения носил избирательный характер. Ожирение повысило выработку PD-1, мишени для иммунотерапии, только в макрофагах, попавших под воздействие медиаторов воспаления и метаболических сигнальных молекул, таких как лептин, инсулин и пальмитат. Большое содержание белка ослабило гликолиз и защитную функцию макрофагов. Подавление PD-1 иммунотерапевтическим препаратом, напротив, восстановило их энергетический баланс и поглощение (фагоцитоз) антигенов опухолевых клеток. Вместе с тем, в макрофагах возросла экспрессия генов главного комплекса гистосовместимости, благодаря чему они могли презентовать антиген и привлекать Т-киллеров к опухоли. Полученные результаты, по мнению авторов работы, будут полезны в разработке стратегий улучшения иммунотерапии и выявлении пациентов с лучшим ответом.

6. Коллектив ученых из США обнаружил противоопухолевый эффект вектора на основе ослабленного вируса лимфоцитарного хориоменингита (ЛХ) в мышиной модели разных видов рака, включая рак кожи и толстого кишечника. Его введение в опухоль, вероятно, привлекло к ней иммунные клетки, что замедлило рост опухоли и повысило выживаемость животных. Поскольку инъекция вектора оказалась эффективна у грызунов Rag1–/– и MyD88–/– с иммунодефицитом, исследователи предположили, что вирус мог использовать альтернативный механизм. Кроме того, воздействие вирусом было безопасным для грызунов. Это наблюдение приобретает особое значение, так как вирусная терапия обычно несет риск для здоровья пациентов с ослабленным иммунитетом, например, в результате получения химиотерапии.

Помимо борьбы со сформированными опухолями, ослабленный вирус ЛХ предотвращал их развитие у здоровых животных, что могло быть связано с запуском тренированного иммунитета. Действие вируса зависело от интерферонового ответа организма хозяина. Авторы работы планируют провести дополнительные испытания разработанного терапевтического подхода на других доклинических моделях рака и в случае успеха перейти к испытаниям с участием людей.

Физиология в космосе и при патологии

7. Миокард сердца рыбок Danio rerio, в отличие от млекопитающих, способен восстанавливаться после инфаркта благодаря разрушению коллагеновых рубцов. Предполагают, что образование поперечных сшивок между волокнами коллагена затрудняет его деградацию. Ученые из США сравнили течение фиброза в сердечной мышце рыбок данио и мышей после повреждения. Для этого они измерили содержание продуктов окисления лизиновых остатков коллагена, из-за взаимодействия которых и появляются сшивки, при помощи специфичных флуоресцентных зондов.

Несмотря на схожие для двух видов темпы окисления коллагена в течение первого месяца после повреждения, зрелые сшивки сформировались в рубцах миокарда мышей, но не рыб. Устойчивость к распаду им обеспечивало наличие таких продуктов гидроксилирования лизина, как пиридинолин и его дезоксиформа. Кроме того, у грызунов рубцевание продолжилось и после появления зрелых сшивок. По мнению авторов, различия в формировании сшивок объясняли регенеративные возможности миокарда рыбок данио.

8. Исследователи 100 учреждений из 25 стран совместно изучили молекулярные, клеточные, физиологические и другие показатели здоровья людей, отправившихся в космос. Примечательно, что среди астронавтов, чьи образцы были проанализированы, оказался частный экипаж Inspiration4, запущенный SpaceX. Несмотря на отсутствие специальной подготовки, члены команды перенесли полет нормально. В результате был выпущен The Space Omics and Medical Atlas (SOMA) — сборник статей по космической биологии и медицине. Ниже представлены некоторые выводы этого масштабного исследования о последствиях пребывания в космосе для живых организмов.

Изменения в экспрессии генов астронавтов указывали на повреждение ДНК, нарушение митохондриальной функции, потерю мышечной массы (саркопению), возросшие риски для здоровья многих органов (про почки — см. ниже) и активацию иммунитета. В иммунной системе наибольшие сдвиги произошли в эпигеноме Т-лимфоцитов и моноцитов. В то же время после возвращения на Землю эпигенетические изменения во всех иммунных клетках восстанавливались быстрее в женском организме. Молекулярный профиль крови астронавтов содержал белки, ассоциированные с мозгом, что подтверждало наблюдения в ходе работ JAXA study и Twins Study.

9. В рамках исследования The Space Omics and Medical Atlas ученые расширили список вызванных космическими полетами патологий: к потере костной массы, ухудшению работы сердца и зрения добавили повреждение почек. Исследователи проанализировали функциональные и анатомические показатели органов мышей и людей, совершивших экспедицию на МКС. У них обнаружили удлинение почечных единиц — нефронов — в области извитых канальцев с более низкой плотностью, а также следы почечнокаменной болезни. Эти изменения могли быть связаны с пребыванием в невесомости и космической радиацией, что требует дополнительного изучения.

Также исследователи оценили состояние почек грызунов, принявших участие в симуляции космического путешествия. В частности, на мышей воздействовали излучением 0,5 и 0,75 грея, и подобные количества были эквиваленты 1,5 и 2,5 годам полета на Марс, соответственно. Это вызвало серьезные структурные и функциональные нарушения почек, которые были необратимы после пребывания в условиях, имитирующих 2,5-летнее путешествие на Марс. По мнению авторов, нужно искать способы защитить почки на время длительного полета, в противном случае, астронавт не преодолеет обратный путь без гемодиализа — заместительной терапии при тяжелой почечной недостаточности.

Генетика и эпигенетика заболеваний

10. Исследователи из США проанализировали генетические факторы, вовлеченные в развитие ишемической болезни сердца (ИБС) — частой причины смерти людей. Ученые разработали шкалу оценки ИБС на основе компьютерного моделирования (in silico score for coronary artery disease, ISCAD), которая включала показатели здоровья более 600 тысяч участников UK Biobank, All of Us Research Program и BioMe Biobank. Затем с ее помощью изучили связь заболевания с редкими и ультраредкими генетическими вариантами в составе экзомов людей.

Авторы выявили 17 генов, варианты которых были достоверно ассоциированы с ИБС. Причем об участии некоторых из них стало известно впервые. Дополнительно исследователи проанализировали их взаимосвязь с факторами, вызывающими болезнь, а также роль в проявлении симптомов болезни, ее статуса. Их исследование не только улучшает понимание генетики заболевания, но и может указать на новые мишени для терапии.

11. Существует мнение о важной роли эпигенетических механизмов в патогенезе болезни Крона (БК), которая сопровождается серьезным воспалением желудочно-кишечного тракта. Чтобы установить значение метилирования ДНК в развитии БК, ученые из Великобритании, Германии и США создали органоиды слизистой кишечника на основе эпителиальных тканей добровольцев с заболеванием и без. Исследователи составили молекулярный профиль кишечного эпителия в норме и при БК и проверили, как измененный болезнью паттерн метилирования ДНК влияет на функцию клеток.

БК была связана с дефицитом метильных меток в локусах главного комплекса гистосовместимости класса I (МНС-I) и его транскрипционного фактора NLRC5. Поскольку гипометилирование является механизмом активации генов, высокий уровень экспрессии МНС-I и NLRC5 в слизистой кишечника детей и взрослых с заболеванием косвенно подтверждал нарушение метилирования при БК. Кроме того, паттерн метилирования МНС-I коррелировал с симптоматикой болезни и ее исходом. При помощи машинного обучения исследователи получили эпигенетическую сигнатуру для прогнозирования течения болезни.

Древняя ДНК

12. Международная команда ученых составила портрет людей, которых приносили в жертву майя. Для этого исследователи проанализировали геномы 64 человек, чьи останки были найдены в массовом захоронении вблизи мест проведения ритуалов в древнем городе Чичен-Ица. В жертву майя приносили молодых людей, не достигших совершеннолетия. Некоторые их них были родственниками, включая две пары однояйцевых близнецов. Несмотря на то, что в мифологии майя близнецам отводили важное место как символу двойственного начала божеств и героев, это первый случай обнаружения их останков в погребениях.

Сравнив древние геномы и геномы современных жителей этих мест, исследователи обнаружили различия по генетическим локусам, связанным с иммунитетом, в частности, вариантам человеческих лейкоцитарных антигенов HLA. По мнению авторов работы, это указывало на адаптацию к инфекционным заболеваниям, завезенным в регион в колониальный период.

13. Международная группа ученых проследила историю малярии — опасного заболевания, возбудителем которого являются простейшие рода Plasmodium. Авторы работы изучили 40 геномов малярийных плазмодиев из зубов и костной ткани 36 древних людей, останки которых были найдены в 16 странах.

Оказалось, P. falciparum и P. vivax появились в разных точках Евразии в четвертом и первом тысячелетии до н.э. соответственно. При этом время, которое установили для P. vivax при помощи молекулярно-генетических методов, указывало на более ранее появление на континенте, чем об этом сообщали исторические тексты. До берегов Америки простейшие добрались разными путями: P. falciparum завезли работорговцы, пересекшие Атлантический океан, P. vivax — европейские колонизаторы. По мнению авторов работы, полученные результаты подчеркнули роль межкультурных взаимодействий в распространении малярии.

Микробиология

14. Швейцарские исследователи раскрыли, как синегнойная палочка Pseudomonas aeruginosa, возбудитель тяжелой формы пневмонии, преодолевает плотно сомкнутые и покрытые слизью эпителиальные клетки и проникает в более глубокие ткани легких. Для этого ученые вырастили органоиды легочного эпителия человека и инфицировали их патогеном.

Оказалось, бактерия разрушала тканевый барьер изнутри. Так, при помощи систем секреции VI и III типа, которые представлены белковыми комплексами в клеточной мембране, патогены забирались в бокаловидные клетки, продуцирующие слизь, размножались и вызывали их гибель. На месте разрушенных клеток оставалась брешь, через которую проникало всё больше бактерий. Чтобы перейти из подвижного состояния при расселении на поверхности ткани в статичное для прикрепления к клеткам хозяина, синегнойная палочка использовала сигнальные пути циклического ди-ГМФ. Таким образом, Pseudomonas aeruginosa использует сложную стратегию для инфицирования легких человека, в которой сочетаются адаптация поведения и активация таких факторов вирулентности, как системы секреции.