Новое потенциальное лекарство от гриппа и другие новости недели

Диагностика и персонализированная медицина

1. Разработан алгоритм на основе машинного обучения, который позволяет предсказать риск пролежней у госпитализированных пациентов. Ученые из США проанализировали данные о 35 тысячах пациентов, госпитализированных в двух госпиталях за пятилетний период. Разработанный алгоритм позволил достичь показателя предиктивной способности ROC AUC в 0,72, в то время как классические методы оценки риска имеют ROC AUC не более 0,52.

2. В клиническом сеттинге протестирована система функциональной прецизионной медицины (FPM), подбирающая методы лечения для детей с редкими, рецидивирующими и устойчивыми к лечению раковыми заболеваниями. Система предусматривает геномное профилирование отобранных у пациента раковых клеток и тестирование их на чувствительность к медикаментозным препаратам. Основной целью исследования было определить, возможна ли выдача клинических рекомендаций на основе FPV в адекватные сроки (более 4 недель).

В исследовании приняли участие 25 детей, из них для 21 было проведено тестирование чувствительности к препаратам и для 20 — геномное профилирование. Средние сроки получения результатов составили 10 и 27 дней соответственно. Клинические рекомендации были сформированы для 19 пациентов, из которых 14 получили терапию и шесть получали дальнейшее лечение на основе FPM. У пяти из этих шести выживаемость без прогрессирования увеличилась более чем в 1,3 раза по сравнению с терапией, которая им была назначена до того.

3. Новый подход к молекулярному фенотипированию мелкоклеточного рака легких (МКРЛ) предложили ученые из США. Метод основан на секвенировании внеклеточной ДНК, изолированной из плазмы крови. Авторы разработали панель, позволяющую проанализировать более полутора тысяч сайтов связывания факторов транскрипции и более 13 тысяч сайтов начала транскрипции. Панель способна выявить мутации в 842 генах. В опытах на мышиных моделях тест система успешно предсказывала активность факторов транскрипции, играющих ключевую роль в дифференциации молекулярных подтипов МКРЛ (ROC AUC 0,84–0,88). Метод также позволил различить МКРЛ и немелкоклеточный рак легких (ROC AUC 0,99).

Геном и хромосомы

4. Представлен новый метод для обработки данных Hi-C — технологии анализа трехмерной структуры хромосом и их расположения в пространстве. Алгоритм получил название scGHOST. Имплементация технологий машинного обучения позволяет снизить эффект низкого качества данных на результатах анализа. В качестве proof of concept авторы алгоритма продемонстрировали связь между экспрессией генов и 3D структурой генома на клетках мышиных эмбрионов. Было показано, что более 80% активно экспрессируемых генов находятся в регионах, отнесенных scGHOST к одному классу.

5. Авторы статьи в Science разработали новый метод высокоточного измерения длин теломер на основе нанопор и проверили его на геномах 147 человек.

Картирование теломер на хромосомы показало, что длины теломер значительно варьируют: различия могут достигать шести килобаз. Более того, одна и та же хромосома у разных индивидуумов стабильно обладает характерными длинами теломер: так, плечи 17p, 20q и 12p обычно имели самые короткие теломеры, а 4q, 12q и 3p — самые длинные. Сходные результаты наблюдались и при анализе крови новорожденных, следовательно, длина теломер определена уже при рождении и различия в длинах сохраняются при взрослении. (Подробнее на PCR.NEWS.)

Иммунология и вирусология

6. Новый препарат предотвращает повреждения легких при тяжелой инфекции гриппа A на мышиных моделях.

Американские ученые разработали новый ингибитор киназы RIPK3, который назвали UH15-38. Препарат позволяет предотвратить ассоциированный с инфекцией некроптоз эпителиальных клеток альвеол легких, при этом не ингибируя апоптоз. Введение UH15-38 мышам с тяжелой формой гриппа значительно снизило повреждение легких, включая фиброз и повреждение эпителия бронхов и альвеол.

Как отмечают эксперты, преимущество нового препарата заключается в том, что он вызывает мощный противовирусный ответ при сниженном воспалительном ответе. Кроме того, он действует и в том случае, если начинать прием через пять дней после заражения; для сравнения, осельтамивир (Тамифлю) нужно начинать принимать в течение 48 часов после инфекции. Авторы исследования создали компанию Vaayu Therapeutics, чтобы разработать аналоги UH15-38 для исследования на людях.

7. Хронические вирусные инфекции ассоциированы с образованием популяции B-клеток памяти, эпигенетически отличающихся от B-клеток памяти при острой инфекции. РНК секвенирование и ATAC-секвенирование отдельных клеток при хронической инфекции вирусом — возбудителем лимфоцитарного хориоменингита у мышей выявило расширение популяции B лимфоцитов, у которых повышена экспрессия генов, стимулируемых интерфероном. Блокирование рецептора интерферона INFAR1 в первые недели инфекции меняло хроматиновый ландшафт клеток, снижая доступность интерферонстимулируемых генов. Однако уже после четвертой недели инфекции клетки становились невосприимчивыми к блокаде интерферонового сигналинга. Иными словами, «окно возможностей», когда можно повлиять на траекторию развития В-клеток памяти (и на переход к хроническому течению инфекции), ограничено во времени.

Нейробиология

8. Прием анальгетика ацетаминофена при беременности не ассоциирован с риском развития аутизма, СДВГ и нарушений развития у ребенка, вопреки ранее полученным данным.

Авторы статьи в JAMA проанализировали данные более чем о 185 тысяч детей, матери которых принимали ацетаминофен во время беременности. В моделях, которые не использовали родных братьев или сестер в качестве контроля, наблюдалось слабое повышение риска развития аутизма и других заболеваний, если мать принимала ацетаминофен — отношение рисков (HR) 1,05-1,07. Однако в моделях с включением братьев или сестер никакой значимой зависимости не наблюдалось (HR 0,98-1,01). Результаты не зависели от принимаемой дозы анальгетика. Таким образом, отмеченные в других работах ассоциации риска развития аутизма и других заболеваний с ацетаминофеном, вероятнее всего, обусловлены другими факторами, а не с самим препаратом.

9. Жестокое обращение в детстве связали с системными нарушениями в организме, включая структуры мозга. Анализ данных о более 116 тысячах пациентов, полученных из UK Biobank, показал, что жестокое обращение в детстве ассоциировано с повышением индекса массы тела и уровня С-реактивного белка у взрослого человека. В свою очередь, эти показатели оказались связаны с изменениями в толщине коры головного мозга. Наблюдался также непрямой эффект на ряд отделов мозга, включая сенсомоторные и префронтальные регионы.

10. Делеция 22q11.2 считается основным генетическим фактором психоза. Функциональный анализ мозга пациентов с психозом и делецией 22q11.2 выявил изменения в двух областях их мозга — островковом узле сети выявления значимости (нервная сеть, отвечающая за определение важности информации, подавляющая иррациональные навязчивые мысли) и в узле полосатого тела, относящемся к мезолимбическому пути, играющему роль в формировании памяти, эмоций и ощущения удовольствия. Примечательно, что изменения в этих же регионах отличают пациентов с идиопатическим психозом от контрольной группы. Делеция 22q11.2 может стать важным инструментов в исследовании механизмов развития психоза.

11. Описаны группы нейронов спинного мозга, участвующие в обучении новым моторным навыкам и сохранении приобретенных. В опытах на мышах было показано, что дорсальные тормозные нейроны (dorsal inhibitory neurons) необходимы для формирования адаптивного поведения отдергивания лапы. А в сохранении приобретенного адаптивного поведения ключевую роль играют клетки Реншоу. При этом последние не участвуют в формировании адаптаций, но модулируют их проявление. Таким образом, две эти популяции формируют систему сенсорно-моторной адаптации, независимую от головного мозга.

Биология клетки

12. Обнаружен новый случай симбиогенеза и новый тип симбиотической огранеллы.

Цианобактерия Candidatus Atelocyanobacterium thalassa (также называемая UCYN-A) ранее считалась эндосимбионтом морской одноклеточной водоросли Braarudosphaera bigelowii. Новое исследование с применением томографии в мягком рентгеновском диапазоне показало, что цикл клеточного деления UCYN-A синхронизирован с клеточным циклом водоросли, то есть бактерия делится вместе с клеткой хозяином. Протеомные исследования также показали, что бактерия импортирует в себя целый ряд белков, кодируемых геномом водоросли. Это означает, что отношения между двумя организмами «переросли» простой эндосимбиоз — по мнению ученых, UCYN-A функционирует как ранняя стадия эволюции органеллы. Кроме того, это первый известный эукариотический организм с азотфиксирующей органеллой — нитропластом.

Физиология

13. Масштабное исследование изменений в липидном профиле со старением подтвердило, что занятия спортом замедляют возрастные изменения в мускулах. Анализ липидома мышей показал, что в процессе старения в тканях накапливается бис(моноацилглицерол)фосфат (BMP). Накопление этого липида наблюдалось и при анализе мышечных тканей человека. В то же время занятия спортом средней и высокой интенсивности способствовали снижению уровня BMP в мышцах у женщин, прошедших менопаузу.

Новые препараты

14. Препарат RMC-7977, ингибирующий действие белка KRAS из семейства RAS, показал эффективность против рака поджелудочной железы в лабораторных и мышиных моделях.

RMC-7977 (компания Revolution Medicines, Калифорния, США) был разработан как препарат широкого спектра действия, который способен ингибировать большое число мутантных вариантов белка KRAS, часто присутствующих в раковых опухолях. В новом исследовании, вышедшем в раннем доступе, было показано, что RMC-7977 вызывает апоптоз раковых тканей, в то время как в здоровых тканях только снижается пролиферация. У мышей препарат приводил к повышению выживаемости в 3,5 раза, за которым, однако, следовали рецидивы. Предполагаемый механизм резистентности связан с числом копий гена Myc. В in vitro исследованиях резистентность удалось снизить ингибиторами транскрипционных факторов семейства TEAD.

Лечение генетических заболеваний

15. Вторая фаза клинических исследований показала эффективность восоритида для лечения гипохондроплазии (укорачивания конечностей, связанного с мутацией в гене FGFR3) у детей.

В исследовании приняли участие 24 ребенка с гипоходроплазией. Пациенты получали двенадцатимесячный курс восоритида (аналог предшественника натрийуретического пептида C, разрешен к применению при ахондроплазии) в виде подкожных инъекций по 15 мкг/кг веса в день. После терапии средние темпы роста детей увеличились на 2,26 стандартных ошибки, что соответствует ускорению роста на 1,81 см/в год. Серьезных побочных эффектов у препарата не наблюдалось.