Новый токсин «убийцы орлов» и другие новости недели

Онкология

1. Препарат против рака груди может вызывать гипергликемию, выяснили сотрудники Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга; их статья опубликована в журнале Cancer Американского онкологического общества. Препарат алпелисиб (коммерческое наименование PiQRay), ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), обычно применяется совместно с фулвестрантом (Фазлодекс), селективным антиэстрогенным препаратом. Исследователи описали основные побочные эффекты такой терапии. Среди 247 пациентов, принимавших препараты, у 152 (61,5%) развилась гипергликемия, у 72 (29,5%) — гипергликемия 3-4 степени. Медианное время до развития этого состояния — 16 дней. Изначально повышенный уровень гликилированного гемоглобина (показатель высокого уровня сахара в крови) был фактором риска развития гипергликемии во время терапии. Исследователи считают, что анализ на гликилированный гемоглобин должен быть обязательным перед назначением алпелисиба.

2. Статья исследователей из Швейцарии и Испании в Cell посвящена важному компоненту микроокружения опухолей в головном мозге человека — миелоидным иммунным клеткам, в первую очередь макрофагам, известным как микроглия. Исследователи отметили, что нейтрофилы, которые также являются миелоидными клетками, накапливаются в опухолях мозга, особенно в наиболее агрессивных типах глиомы и метастазах в мозге. Исследователи проанализировали более 190 клинических образцов и показали, что нейтрофилы, ассоциированные с опухолями, кластеризуются вокруг поврежденных сосудов и выключают программы экспрессии генов, индуцирующих клеточную смерть, одновременно включая гены, поддерживающие выживание клеток. Нейтрофилы, ассоциированные с опухолями, также способствуют ангиогенезу, понижают продукцию активных форм кислорода и подавляют цитотоксические Т-клетки. Основными факторами, рекрутирующими этот вид нейтрофилов, являются TNF-α и медьсодержащий белок церулоплазмин. Перспективными мишенями для терапии авторы считают растворимые медиаторы, продуцируемые в миелоидной нише и определяющие провоспалительные фенотипы нейтрофилов при раке мозга.

Рассеянный склероз и стволовые клетки

3. Исследователи из Швеции в Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry описали эффект аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Исследователи выбрали 231 пациента из базы данных национального регистра рассеянного склероза и шведских филиалов Европейского сообщества трансплантации крови и костного мозга (EBMT); 174 из них прошли терапию пересаживанием гематопоэтических клеток до 2020 года. Медианное время наблюдения составляло 5,5 лет. До терапии у пациентов начинали проявляться инвалидизирующие симптомы, вызванные рассеянным склерозом. После терапии у 80 пациентов (54%) наблюдались улучшения, у 54 (37%) состояние стабилизировалось, а у 14 (9%) ухудшилось. Основными побочными эффектами терапии оказались фебрильная нейтропения — резкое снижение количества нейтрофилов, сочетающееся с лихорадкой (у 68% пациентов), повышенная подверженность вирусным (13%) и бактериальным инфекциям (26%). Летальных исходов, связанных с терапией, не зафиксировано.

Иммунология

4. В Nature Immunology опубликована статья ученых из Австралии. США и Европы о сходстве молекулярных профилей цитотоксических Т-клеток у новорожденных и пожилых людей. Изучали Т-киллеры новорожденных, детей школьного возраста, взрослых и пожилых людей (старше 60), чтобы понять, влияют ли их возрастные изменения на иммунитет к вирусу гриппа. Профили генов у пожилых людей, новорожденных и детей оказались очень похожими, хотя и отличались на клональном уровне. Субоптимальные сигнатуры Т-клеточного рецептора TCRαβ у пожилых людей снижали пролиферацию цитотоксических Т-клеток, их полифункциональность, авидность и распознавание мутантных пептидов. По мнению авторов, увеличение количества Т-киллеров с помощью вакцинации может поддерживать их оптимальное количество в пожилом возрасте.

5. А в Science Immunology вышла статья, опровергающая гипотезу о связи между гигиеной и аллергиями. Большая группа ученых из нескольких европейских стран сравнила аллергический иммунный ответ у «чистых» и «грязных» лабораторных мышей. «Грязные» мыши были генетически идентичны чистым, но содержались в полуестественных условиях и с рождения имели богатую микробную экспозицию. Исследователи нашли очень мало доказательств того, что ответ антител или функция Т-клеток во второй группе изменяются значимым образом (так, у диких мышей сформировались более крупные популяции Т-клеток, взаимодействовавших с антигеном). Противовоспалительные реакции, вызываемые кишечными бактериями у «диких» мышей, также не были способны выключить аллергический иммунный ответ. При воздействии аллергенов у них развивались признаки патологического воспаления.

Вакцины

6. Исследователи из Великобритании и Германии, включая сотрудников кембриджской биотехнологической компании DIOSynVax (Digitally Immune Optimised Synthetic Vaccines) опубликовали в Nature Biomedical Engineering статью о дизайне антигенов для вакцин против коронавирусов. С помощью технологии DIOSynVax авторы выявили выявила уникальную структуру антигена, которая дает иммунный ответ против различных сарбековирусов — большой группы коронавирусов, включающей SARS- CoV-1 и SARS-CoV-2. Антиген разрабатывали на основе рецепторсвязывающего домена S-белка. Эпитопы природных белков коронавирусов могут маскироваться гликанами, и это затрудняет их распознавание антителами к негликозилированным белкам вакцин, поэтому авторы добавили в эпитоп сайт гликозилирования.

Оптимизированный антиген совместим со всеми системами доставки вакцин; исследователи вводили его животным в виде ДНК-иммуногена (в сотрудничестве с Университетом Регенсбурга), вирусного вектора на основе модифицированного вируса осповакцины Анкара (при поддержке компании ProBiogen) и мРНК-вакцины (в сотрудничестве с Ethris). Антиген вызывал у мышей, кроликов и морских свинок сильный иммунный ответ против целого ряда коронавирусов.

Токсины

7. Цианобактерию Aetokthonos hydrillicola называют «убийцей орлов», потому что она выделяет токсин, ставший причиной болезни белоголовых орланов в США. У водоплавающих и хищных птиц он вызывает вакуолярную миелопатию. Авторы статьи в PNAS выяснили, что экстракт цианобактерий более токсичен, чем сам этоктонотоксин (AETX), открытый ранее. Токсичность экстракта обусловлена наличием этоктоностатинов (AEST) — линейных пептидов, принадлежащих к семейству доластатинов и отличающихся уникальной модификацией С-концевого фенилаланинового производного. С помощью иммунофлуоресцентной микроскопии и молекулярного моделирования ученые подтвердили, что AEST сильно влияют на динамику микротрубочек и способны связываться с тубулином. Они также определили гены цианобактерии, отвечащие за синтез AEST. Поскольку эти соединения сходны с веществами, используемыми в противоопухолевой медицине, полученные результаты могут помочь в разработке новых препаратов для борьбы с раком.

Молекулярная нейробиология

8. Транскрипционный фактор p53, известный как супрессор опухолей, модулирует обучение, а его нокдаун может вызывать аутистическое поведение на мышиной модели, сообщают авторы статьи в Molecular Psychiatry. (Подробнее на PCR.NEWS.) Исследователи из США показали, что химическая долговременная потенциация повышает уровень p53 в нейронах. Нокдаун p53 у мышей не изменяет локомоцию и тревожность, но значительно усиливает повторяющиеся паттерны поведения и снижает общительность у мышей обоих полов. Также нокдаун р53 нарушает долговременную потенциацию в гиппокампе, обучение и память, что уже ярче проявлялось у самцов. Как показало РНК-секвенирование, нокаут p53 влияет на регуляцию многих генов с функциями в синаптической пластичности и нейроразвитии.

Коннектомы

9. Ученые из США и России опубликовали в Current Biology статью о создании полной карты ранней зрительной системы паразитической осы Megaphragma viggianii. Это насекомое известно своим микроскопическим размером (200 мкм, что сравнимо с клеткой амебы), при этом оно способно к полету и сложным формам поведения — например, находит яйца трипсов и откладывает в них свои яйца. У микроосы всего 8600 клеток в мозге; «все это создание умещается в глазу плодовой мушки», — говорит участник исследования Дмитрий Чкловский. Глаза осы исследовали при помощи электронной микроскопии со сфокусированным ионным лучом (FIB-SEM). Аксоны и синапсы для каждого омматидия реконструировали вручную. Помимо уменьшения числа омматидиев, у M. viggianii наблюдаются следующие адаптации зрительной системы, связанные с миниатюризацией: отсутствие нескольких типов клеток, уменьшение размера нейронов и отсутствие в них ядер. Следующим шагом станет составление полной карты мозга осы, что позволит реконструировать всю структуру, необходимую для сложного поведения.

Антибиотикорезистентность

10. В Nature Microbiology вышла статья о вспышке холеры в Йемене, крупнейшей в современной истории, которая началась в 2016 году и продолжается по сей день. В 2018 году среди изолятов Vibrio cholerae, выделенных от йеменских больных, появилась множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). Исследователи проанализировали 260 изолятов, отобранных в Йемене с 2018 по 2019 гг.; 84% изолятов представляли серогруппы O1, относящуюся к седьмой пандемической линии Эль Тор (7PET), сублинии T13, а 16% были нетоксигенными, относящимися к не-7PET линиям. Секвенирование 260 образцов (10 природных и 250 клинических) показало, что возникновение фенотипа МЛУ совпало с появлением в конце 2018 года плазмиды pCNRVC190243. Эта плазмида содержит элемент YemVchMDRI обеспечивающий устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения, стрептомицину и спектиномицину, макролидам и сульфаниламидам, а также толерантность к дезинфектантам, обеспечиваемую геном qac.

Дерматология и фаготерапия

11. Австрийские ученые исследовали роль бактериофагов в развитии атопического дерматита (АД) и возможности их применения их для терапии; статья опубликована в Science Advances. Сравнив метагеномные данные соскобов кожи здоровых людей и пациентов с атопическим дерматитом, исследователи обнаружили различия в составе бактериофагов и выявили фаги, которые обеспечивают преимущественный рост Staphilococcus aureus — бактерии, связанной с патогенезом и прогрессированием атопического дерматита. Количество других фагов снижается с увеличением тяжести кожного воспаления, что может свидетельствовать об их защитной функции. Выявлены интегрированные профаги vMAG14, по-видимому, повышающие приспособленность S. aureus и других патогенных штаммов бактерий при АД, и дизрегуляторные литические фаги (например vMAG4), которые могут «охотиться» на доминирующие штаммы бактерий. Если в микробиомах больных АД численность этих фагов снижена, это может сделать их подходящими кандидатами для фаговой терапии — препаратов местного применения, восполняющих дефицит фагов-уничтожителей патогенных бактерий. Такия терапия может быть эффективной и против мультирезистентных штаммов.

Молекулярная диагностика

12. The Journal of Molecular Diagnostics опубликовал обзор мультиплексных панелей для диагностики инфекционных заболеваний. В обзор включены данные Ассоциации молекулярной патологии. Американского общества микробиологии, Общества инфекционных заболеваний Америки и Панамериканского сообщества клинической вирусологии. В нем рассматриваются результаты статей, описывающих использование мультиплексных панелей для разных видов инфекций: кишечных, менингита/энцефалита, инфекции нижних дыхательных путей, инфекций суставов. Как недостаток панелей для кишечных инфекций и гастроэнтеритов, авторы отмечают их высокую стоимость; однако их применение приводит к общему снижению затрат учреждения, в первую очередь за счет улучшения профилактики инфекций или рационального использования антимикробных препаратов. Важное преимущество панелей по диагностике менингита/энцефалита —сокращение времени диагностики до 2–4 часов по сравнению с обычными методами (в особенности с культуральным методом, который может занимать до нескольких суток), а также более высокая чувствительность и снижение стоимости анализа. Для инфекций нижних дыхательных путей существует меньше мультиплексных панелей, и, согласно публикациям, у них может быть снижена мишеньспецифичная чувствительность. На данный момент бактериальный посев по-прежнему необходим для полноценного диагноза инфекций нижних дыхательных путей. Что касается инфекций суставов, у мультиплексных панелей для диагностики инфекций протезов суставов достаточно низкая чувствительность, а недостатком панелей для диагностики септического артрита остается неполное покрытие организмов, вызывающих эти инфекции. В качестве будущих направлений разработок авторы обзора отмечают необходимость работы с новыми типами биоматериалов (моча и цельная кровь) и разработки панелей для инфекций, передающихся половым путем.

13. Управление по контролю продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) опубликовало набор правил по надзору за лабораторно разработанными тестами (LDT). Теперь они относятся к диагностике in vitro и являются медицинскими изделиями, следовательно, контролируются FDA в соответствии с Федеральным законом о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах. Подобный подход к регуляторике LDT стал актуальным в последние годы, причем в 2022 году Конгресс предпринял одну из самых серьезных попыток принять закон, обеспечивающий надзор за этими тестами. Законопроект, получивший название Verifying Accurate Leading-edge IVCT Development (VALID) Act, предусматривал создание системы риск-ориентированного регулирования клинических тестов in vitro, включающей как in vitro диагностику, так и LDT. Тесты с высоким уровнем риска, например новые анализы, должны проходить предпродажную экспертизу FDA, а тесты с более низким уровнем риска допускаются на рынок после прохождения технологической сертификации. Предполагается, что новый регуляторный документ встретит противодействие бизнеса. Американская ассоциация клинических лабораторий уже выступила против него, заявив, что FDA не имеет полномочий регулировать LDT так же, как медицинские приборы.

Новости компаний

14. Ginkgo Bioworks сообщила о заключении коллаборации с компанией Pfizer на сумму до 331 млн долларов с целью создания лекарственных препаратов на основе РНК. Pfizer будет использовать услуги Ginkgo в области РНК-терапевтики для продвижения, открытия и разработки новых молекул РНК в рамках трех программ. РНК-технология Ginkgo сочетает в себе высокопроизводительный скрининг поведения РНК-конструкций с многопараметрическим дизайном для выявления новых природных и синтетических элементов, оптимальных для того или иного применения, сообщается в пресс-релизе компании.