Обзор научной периодики за 1–14 января

Старение

1. В журнале EBioMedicine опубликованы первые данные о лечении идиопатического фиброза легких — летального возрастного заболевания с помощью сенолитиков. Исследователи из Техасского университета, а также сотрудники клиники Майо и Медицинской школы Уэйк Форест провели открытое неконтролируемое испытание комбинации сенолитиков дазатиниба и кверцетина на 14 добровольцах. Все участники были старше 50 лет и имели подтвержденный диагноз — идиопатический фиброз легких (идиопатический фиброзирующий альвеолит). Дазатиниб, ингибитор тирозинкиназ, используется для терапии лейкемии, а кверцетин, флавоноид природного происхождения, регулирует активность ингибитора апоптоза — BCL-2, а также инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа (HIF-1α). После завершения терапии у добровольцев улучшились показатели тестов на физическую активность, таких как тест на вставание со стула; увеличились расстояние, пройденное за 6 мин, скорость походки при прохождении 4 м,. Исследование пилотное, но оно, во всяком случае, демонстрирует, что сенолитики могут быть безопасны для пожилых пациентов.
2. Работа швейцарских ученых, опубликованная в Molecular Cell, раскрывает новый молекулярный аспект старения. Скрининг клеток старых и молодых животных показал, что при старении увеличивается экспрессия РНК-связывающего белка Pumilio2 (PUM2) — репрессора трансляции. PUM2 связывается с мРНК фактора деления митохондрий (mitochondrial fission factor, Mff), и ингибирует ее трансляцию, нарушая деление митохондрий и митофагию. Нокаут экспрессии PUM2 с помощью CRISPR/Cas9, напротив, усиливает деление митохондрий и митофагию в мышцах пожилых мышей, тем самым улучшая гомеостаз тканей. Таким образом, РНК-связывающие белки могут быть многообещающими мишенями для антивозрастных препаратов.

Молекулярная биология поведения

3. Американские исследователи разместили на bioRxiv препринт статьи о генетике поведения собак. Они сравнили данные о поведении более чем 17 000 собак 101 породы с генотипическими данными, полученными для 5697 животных и усредненными по породам. Оказалось, что кластеризация пород по 14 поведенческим признакам, таким как обучаемость, пугливость, агрессивность, склонность конкурировать или искать внимания, точно соответствует генетическим характеристикам. Авторы идентифицировали 131 SNP (однонуклеотидный полиморфизм) в генах, которые активно экспрессируются в мозге и связаны с поведенческими особенностями разных пород. По мнению авторов работы, собаки — уникальная модель для изучения эволюции и биологических основ сложных поведенческих признаков.
4. Работа, опубликованная в PNAS, посвящена эволюции нейромолекулярных механизмов, лежащих в основе моногамии. Международная группа исследователей сравнивала транскриптомы тканей переднего и среднего мозга самцов в парах моногамных и немоногамных видов мышей, полевок, птиц отряда воробьиных, лягушек-древолазов и рыб цихлид. Авторы показали, что транскриптомные профили, ассоциированных с моногамией, сходны у разных групп позвоночных. Этот факт важен для понимания происхождения поведенческого разнообразия.

Искусственный интеллект и генетика человека

5. Международная группа авторов показала, что искусственный интеллект может распознавать редкие генетические синдромы по фотографиям пациентов. Созданный ими фреймворк анализа изображений лица DeepGestalt использует алгоритмы компьютерного зрения и глубокого обучения, что позволяет дифференцировать сотни синдромов. DeepGestalt превзошел клиницистов в серии экспериментов. В частности, программа успешно выявила различные генетические подтипы при синдроме Нунан. Использование этого инструмента в сочетании с генетическим тестированием может быть полезным для поиска генетических маркеров, а также способно ускорить постановку верного диагноза при редких синдромах. Работа опубликована в Nature Medicine.

Инновационные формы лекарств

6. Журнал Advanced Materials сообщает о создании ингаляционной формы мРНК. Исследователи получили гиперразветвленные поли(бета-аминоэфиры), которые образуют с мРНК стабильные полиплексы. Такие полиплексы оказались пригодными для доставки мРНК непосредственно в эпителий легких ингаляционным путем. Подобная лекарственная форма перспективна, например, при терапии муковисцидоза.
7. Работа ученых Йельского университета, опубликованная в PNAS, проливает свет на некоторые механизмы эндоцитозного транспорта «миниатюрных белков» (cell-permeant miniature proteins, CPMPs). Оказалось, что такие белки, в отличие от других полипептидов, эффективно высвобождаются из эндосом. Установление этого факта поможет развитию биологических препаратов следующего поколения, способных проникать в клетку через мембрану.

GWAS: болезнь Альцгеймера и депрессия

8. В исследовании геномных ассоциаций (GWAS) проанализировано 71 880 клинических случаев болезни Альцгеймера. Метаанализ обнаружил 29 новых локусов, ассоциированных с риском развития заболевания. Онтологический анализ выявил четыре набора генов, включающие гены белково-липидных комплексов, гены регуляции катаболических процессов белка-предшественника амилоида, гены липопротеина высокой плотности и гены, регулирующие сборку белково-липидного комплекса. Работа опубликована в Nature Genetics.
9. Авторы статьи в Molecular Рsychiatry предположили, что бивариантный анализ результатов мета-анализа (мета-GWAS) данных, полученных от пациентов с депрессией, биполярным расстройством и шизофренией позволит обнаружить новые локусы, ассоциированные с развитием депрессии. Действительно, такой подход выявил 8 новых локусов, а их функциональный анализ показал потенциальную причастность к психическим расстройствам. Эти результаты в очередной раз показывают, что различные психические расстройства могут иметь общие причины на генетическом уровне.

Онкология

10. Результаты работы исследователей из Японии, Канады и Швеции, представленные в Nature, объясняют, как клональный рост и деление клеток в нормальных тканях влияет на развитие рака пищевода. Авторы провели секвенированние экзома почти 700 образцов тканей пищевода от 139 человек, здоровых или с диагнозом «рак пищевода», в том числе от более 90 человек с плоскоклеточным раком. Оказалось, что в нормальном эпителии пищевода с возрастом увеличивается количество клеток, несущих мутации в драйверных генах (преимущественно NOTCH1 и PPM1D), и накопление таких клеток существенно ускоряется при употреблении алкоголя и курении. Клоны клеток с мутациями в драйверных генах появляются многократно, начиная с раннего детства, и в итоге у очень пожилых людей заменяют почти весь эпителий пищевода. Это неизбежное следствие нормального старения в зависимости от образа жизни может влиять на развитие рака.
11. Работа, опубликованная в JCI Insight, представляет новые сведения о канцерогенезе, связанном с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Используя данные о последовательностях РНК 80 опухолей плоскоклеточного рака ротоглотки, представленных в базе проекта «Атлас ракового генома», авторы изучали взаимосвязь между вариабельностью ВПЧ и профилями экспрессии клеток опухоли. Было выявлено 582 гена в опухолевых клетках, ассоциированных с ВПЧ. Анализ паттерна экспрессии этих генов позволил выделить три группы опухолей, одну ВПЧ-негативную и две ВПЧ-позитивных. Опухоли разных групп отличались по степени ответа на терапию. Таким образом, выявленные наборы биомаркеров могут улучшить классификацию пациентов перед лечением, а также помочь в поиске новых подходов терапии резистентных опухолей, ассоциированных с ВПЧ.
12. Журнал Biology of Sex Differences сообщает, что китайские ученые провели исследование эпигеномных ассоциаций (EWAS) для 92 образцов крови от 48 пациентов с Б-клеточным хроническим лимфолейкозом и 28 здоровых добровольцев. Они идентифицировали 1043 положения, дифференциально метилированных в зависимости от пола пациента с хроническим лимфолейкозом — 56 на аутосомах и 987 на Х-хромосоме. Сравнение полученных результатов с опубликованные данными транскриптома Б-клеток показало, что у 18 генов, дифференциально метилированных, уровень экспрессии зависит от пола пациента. Выявленные гены могут представлять интерес как маркеры риска развития заболевания, а также как потенциальные цели для терапии.
13. Для мужчин — носителей наследственной мутации гена BRCA2, больных раком простаты, характерна меньшая продолжительность жизни, и они хуже реагируют на лечение. Мутации BRCA2 — независимый прогностический фактор выживаемости для пациентов с метастатическим кастрационно-устойчивым раком предстательной железы. Данное исследование, результаты которого опубликованы в Journal of Clinical Oncology, было начато в 2013 году Испанским национальным исследовательским центром рака (CNIO); его целью был поиск генетических маркеров, связанных с прогрессированием рака простаты.
14. Клетки меланомы с различными типами изменений гена BRAF по-разному отвечают на терапию. Около 40% кожных меланом несут мутацию BRAF, и, как правило, это мутация V600E, но часто встречается, особенно у пожилых пациентов, другая мутация — V600K. Опухоли с мутациями V600E и V600K различаются клиническими и патологические особенностями. Однако для терапии обоих типов меланом используют ингибиторы тирозинкиназ или иммунотерапию. Исследование показало, что меланомы с мутацией V600K, по-видимому, хуже отвечают на терапию ингибиторами тирозинкиназ, вероятно, из-за меньшей зависимости от активации ERK пути, но лучше реагируют на иммунотерапию, поскольку имеют более высокую мутационную нагрузку. Статья опубликована в Clinical Cancer Research.

Вакцина от вируса Эбола

15. Сразу две статьи одной международной группы исследователей в журнале Cell Host & Microbe сообщают о разработке комбинации моноклональных антител, которые защищали животных от трех вирусов Эбола. «Коктейль» антител, получивший название MBP134, —первое экспериментальное средство защиты обезьян от вирусов Эбола, Судан и Бундибугио. Антитела, вошедшие в состав MBP134, ранее были обнаружены в крови выжившего человека после вспышки 2013–2016 годов в Западной Африке. Показано, что эти антитела нацелены на сайты уязвимости, общие для вирусов Эбола.

Новые генетические заболевания

16. Статья в American Journal of Human Genetics описывает две гетерозиготные de novo мутации зародышевой линии гена ATP1A1 (одна из четырех форм натриево-калиевой помпы). Как оказалось, мутации стали причиной развития почечной гипомагниемии, эпилептических припадков и снижение интеллекта у двух детей из Европы и одного ребенка из Канады. Несмотря на то, что у детей одинаковые симптомы, генетические дефекты у них разные, так как отличаются аминокислотные замены в белке.
17. А публикация в Journal of Clinical Investigation посвящена новому заболеванию детей, затрагивающему белое вещество мозга и приводящему в некоторых случаях к смерти. Секвенирование экзома 13 пациентов с неопределенными лейкоэнцефалопатиями позволило для 9 из них обнаружить мутацию в гене DEGS1 (учувствует в метаболизме сфинголипидов), которая стала причиной болезни. Клинически патология проявляется в виде нистагма, дистонии, задержки физического и умственного развития. В экспериментах на рыбках данио показана терапевтическая эффективность препарата финголимода, применяемого при рассеянном склерозе.