Обзор научной периодики за 12–18 апреля

Молекулярные механизмы развития возрастной слепоты и поддержания прозрачности хрусталика, контроль клеточного цикла, метаанализ геномов и протеомов при депрессии, потеющие люди и мыши, биомаркер черепно-мозговых травм, новые и уже известные генетические болезни, трансгенные комары и новый подход к созданию антибиотиков.

Художник:
Наталья Дюкова

Зрение и слепота

1. В работе, опубликованной в Nature, исследователи из Японии показали, что фосфолипазы в семейства PLAAT — Plaat1 у рыбок Danio rerio и PLAAT3 у мышей — необходимы для деградации органелл хрусталика, таких как митохондрии, эндоплазматический ретикулум и лизосомы. Транслокация фосфолипаз Plaat1 и PLAAT3 из цитозоля в различные органеллы происходит непосредственно перед деградацией органелл и регулируется дифференцировкой волоконных клеток хрусталика и повреждением мембран органелл. Разрушение органелл фосфолипазами семейства PLAAT необходимо для оптимальной прозрачности и рефракционной функции хрусталика.

2. Другая работа международной группы ученых, представленная в PNAS, раскрывает новые молекулярные механизмы, связанные с возрастной дегенерацией желтого пятна и развитием слепоты у пожилых людей. Известно было, что риск возрастной слепоты повышают мутации в факторе Н (CFH) — регуляторе системы комплемента, предотвращающем аутоиммунные реакции, — причем эти мутации присутствуют в сайтах связывания гепарансульфата, характерного полисахарида поверхности человеческих клеток. Такое связывание в норме должно инактивировать систему комплемента и предотвратить гибель рецепторов. Авторы обнаружили, что гомолог CFH у нематод Caenorhabditis elegans локализуется на ресничках механосенсорных нейронов головы и предотвращает накопление NPHP-2 (ортолог инверсина) в дистальных отделах ресничек у стареющих нематод. Локализацию самого CFH поддерживает 3-O-сульфотрансфераза HST-3.1, которая модифицирует гепарансульфат, и трансмембранный белок синдекан. В фоторецепторах мыши и человека с мутациями гена CFH локализация инверсина тоже нарушается. Вероятно, это означает, что описанные в статье взаимодействия белков эволюционно консервативны и могут наблюдаться также в сенсорных нейронах позвоночных, включая фоторецепторы.

Контроль клеточного цикла

3. Журнал Nature опубликовал сразу три работы трех разных исследовательских групп, посвященные регулятору клеточного цикла AMBRA1. Первая и вторая работы раскрывают молекулярный механизм, с помощью которого AMBRA1 контролирует стабильность циклинов D-типа во время клеточного цикла, как во время нормального развития человека, так и при образовании и росте опухолей. Авторы выяснили, что AMBRA1 является убиквитинлигазой, которая регулирует деградацию всех трех циклинов D-типа. В экспериментах на клетках и модельных животных потеря AMBRA1 приводила к высоким уровням циклина D, что способствовало неконтролируемой пролиферации клеток, снижало чувствительность к ингибированию CDK4/6 и в итоге стимулировало рост опухолей. Еще одна работа не только описывает молекулярный механизм действия белка AMBRA1, но и идентифицирует киназу CHK1 как потенциальную терапевтическую мишень в опухолях с дефицитом AMBRA1.

Терапия депрессии

4. В исследовании, опубликованном в Nature Neuroscience, обнаружено 19 новых генов, белки которых участвуют в патогенезе депрессии. Чтобы найти новые мишени для терапии этого заболевания, американские ученые объединили результаты метаанализа полногеномных поисков ассоциаций, где были обнаружены 102 варианта, ассоциированных с большим депрессивным расстройством (подробнее на PCR.NEWS), и анализы протеомов мозга 376 европейцев — участников Religious Order Study и Rush Memory and Aging Project. Они определили 19 генов, которые могут вызывать депрессию, воздействуя на экспрессию белков. Авторы отметили, что для 4 из этих 19 генов уже есть препараты, прошедшие клинические испытания при других заболеваниях. Ген PSMB4 — мишень препарата для терапии мультиформной глиобастомы, P2RX7 — препарата для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита; CACNA2D2 — препарата против генерализованного тревожного расстройства, фибромиалгии и невропатической боли, а EPHB2 — против рака щитовидной железы.

5. New England Journal of Medicine представил результаты второй фазы рандомизированного контролируемого исследования терапевтической эффективности псилоцибина («психоделический» алкалоид из семейства триптаминов, содержится в грибах рода Psilocybe) по сравнению с эсциталопрамом (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) у пациентов с длительным депрессивным расстройством средней и тяжелой степени. В исследование было включено 59 пациентов: 30 человек в группе псилоцибина и 29 в группе эсциталопрама. Пациенты первой группы получали две дозы псилоцибина по 25 мг с интервалом 3 недели и ежедневно плацебо в течение 6 недель. Пациенты группы эсциталопрама получали две дозы псилоцибина по 1 мг с интервалом 3 недели (таким образом достигалось «ослепление»: доза была слишком маленькой, по мнению авторов, чтобы повлиять не депрессию) и ежедневно эсциталопрам, также в течение 6 недель. Состояние пациентов в обеих группах улучшилось, но в группе псилоцибина ремиссия наступала раньше и была более выраженной (по шкале QIDS-SR-16 — Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Report). По шкале QIDS-SR-16 ремиссия наступила в 57% случаев в группе псилоцибина и в 28% случаев в группе эсциталопрама (с 95%-ным доверительным интервалом от 2 до 54). Тем не менее авторы делают вывод об отсутствии значимых различий между псилоцибином и эсциталопрамом. На сегодняшний день это самое детальное испытание оценки терапевтического потенциала псилоцибина.

Генетика человека и адаптация

6. Авторы исследования, опубликованного в Nature, используя данные полногеномного секвенирования 317 человек из 20 популяций Тихоокеанского региона (Тайваня, Филиппин, архипелага Бисмарка, Соломоновых островов, островов Санта-Крус и Вануату) изучали демографическую и адаптивную история населения Океании. Оказалось, что предки разных групп населения островов Океании прошли через бутылочное горлышко (критическое сокращение генофонда популяции с последующим его восстановлением) и разошлись примерно 20 000–40 000 лет назад. Расселение включало повторяющиеся эпизоды генетических взаимодействий с популяциями соседних территорий. Также были выявлены заметные различия в соотношении и составе неандертальских и денисовских генов, унаследованных жителями Океании; очевидно, смешение с денисовцами происходило неоднократно. Унаследованные от неандертальцев гены связаны с метаболизмом, пигментацией и развитием нейронов, а гены, полученные от денисовцев, — с иммунитетом. Это исследование позволит лучше понять историю популяций Океании, связи между адаптацией к жизни на островах и генетические причины эндемичных заболеваний.

7. Статья в журнале PNAS посвящена генетическим особенностям терморегуляции и потоотделения у людей. Плотность потовых желез у человека самая высокая среди приматов, но генетическая основа этой адаптации долгое время оставалась неизученной. Известно было, что у людей формирование потовых желез коррелирует с экспрессией транскрипционного фактора Engrailed 1 (EN1), а у мышей от экспрессии гена En1 в эктодерме зависит плотность потовых желез. Изучив активность эктодермального энхансера у мышей, методами сравнительной геномики американские ученые обнаружили энхансер гена EN1 в коже человека — hECE18. Накопление специфических для человека мутаций в hECE18 усилило экспрессию транскрипционного фактора Engrailed 1 в коже. Активность hECE18 у человека значительно выше по сравнению с ортологами низших обезьян. У гуманизированных мышей с энхансером hECE18 также увеличивается экспрессия Engrailed 1 в коже лапок. Это исследование раскрывает молекулярный механизм одной из самых необычных адаптаций человека и подчеркивает важность эволюции регуляторных элементов в истории нашего вида.

8. Публикация в Science Advances демонстрирует роль хронической блокады гистаминовых рецепторов H1/H2 в нарушениях микрососудистой и митохондриальной адаптации во время интервальных тренировок у людей. Влияние гистаминовой передачи сигналов на адаптацию к нагрузкам изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном испытании. У здоровых мужчин в течении 6-недельной программы интервальных тренировок оценивали переносимость физической нагрузки, состояние метаболизма и функцию сосудов до и после занятий, с использованием блокаторов рецепторов H1/H2  и без них. У добровольцев на фоне фармакологической блокады рецепторов H1/H2  наблюдали значительное ухудшение перфузии мышц и нарушения метаболизма глюкозы и кислорода. 

Биомаркер черепно-мозговых травм

9. Авторы исследования, опубликованного в Cell, открыли способ предотвращения гибели нервных клеток мозга после травмы, а также описали новый биомаркер посттравматической дегенерации нервных клеток. Оказывается, травма головного мозга индуцирует ацетилирование тау-белка (ac-tau), причем по тем же сайтам, что и у пациентов с болезнью Альцгеймера. Посттравматическое ацетилирование тау регулируется S-нитрозилированным GAPDH, который одновременно инактивирует деацетилазу сиртуин 1 и активирует ацетилтрансферазу p300/CBP, что вызывает накопление ac-tau в головном мозге и крови, нейродегенерацию и появление отклонений в поведении. Блокирование S-нитрозилирования GAPDH, ингибирование p300 / CBP или стимуляция сиртуина 1 защищало модельных мышей от нейродегенерации, нарушений поведения и накопления ac-tau в крови и головном мозге после травмы. Полученные данные позволяют предположить, что аc-tau может быть хорошей терапевтической мишенью, а также потенциальным биомаркером черепно-мозговых травм.

Болезнь Гентингтона

10. В ходе работы, результаты которой представлены в Cell Reports, международная группа исследователей определила фундаментальную роль белка аргининметилтрансферазы PRMT6 в обеспечении транспорта молекул по аксонам. Нейронные нарушения и дегенерация вызваны потерей метилирования гентингтина (хантингтина) — основного регулятора асконального транспорта различных органелл, включая везикулы, содержащие нейротрофические факторы. Транспортная функция гентингтина как раз и нарушается при болезни Гентингтона. При изучении транспорта везикул исследователи обнаружили, что диметилирование гентингтина по консервативному остатку аргинина (R118) ослабляет связывание с везикулами и снижает трафик нейротрофинов; это и приводит к гибели нейронов. Ингибирование PRMT6 в клетках и нейронах усугубляет токсичность мутантного гентингтина и ухудшает аксональный трафик, тогда как избыточная экспрессия PRMT6 восстанавливает его и улучшает жизнеспособность нейронов, но не в том случае, если гентингтин дефектен по сайту метилирования. Таким образом, опосредованный гентингтином везикулярный транспорт по аксону регулируется метилированием аргинина. Этот факт может представлять интерес для создания новых терапевтических подходов.

Генно-модифицированные комары против малярии

11. Как сообщает eLife, ученые Имперского колледжа Лондона с помощью CRISPR-Cas9 модифицировали комара Anopheles gambiae. Клетки кишечника самок трансгенных комаров после кровососания начинают экспрессировать скорпин — противомалярийный и антибактериальный пептид яда скорпиона Pandinus imperator. Кроме того, ген скорпина передается большей части потомков комаров. Авторы также показали, что модификации мешают развитию Plasmodium falciparum в организме комара. Такой подход может пополнить арсенал генноинженерных методов борьбы с малярией.

Миодистофия Дюшенна

12. Исследование, представленное в Cell Reports, выявило связь между мышечной дистрофией и воспалением мышц, обусловленное нарушениями регуляции иммунного ответа на повреждение мышц. Как оказалось, резидентным врожденным лимфоидным клеткам группы 2 (group 2 innate lymphoid cells, ILC2s) принадлежит основная роль в регуляции эозинофилов мышечной ткани. Повышение уровня эозинофилов у пациентов с миодистрофией Дюшена и модельных животных определяется экспрессией интерлейкина 5 (фактор выживания эозинофилов), а его экспрессируют ILC2. Активация продукции интерлейкина 33 фиброгенными/адипогенными предшественниками в ответ на дистрофические разрушения мышц увеличивало количество мышечных ILC2 и как следствие эозинофилов, что в итоге уменьшало площадь поперечного сечения регенерирующих миофибрилл и усиливало экспрессию генов, связанных с мышечным фиброзом. Таким образом, ось «фиброгенные/адипогенные предшественники — врожденные лимфоидные клетки группы 2 — эозинофилы» регулирует баланс регенеративных и фиброзных ответов в патогенезе мышечной дистрофии.

Новое генетическое расстройство, связанное с митохондриями

13. В журнале Brain международная группа исследователей описывает группу пациентов с новым митохондриальным заболеванием, вызванным двуаллельными вариантами гена, кодирующего ДНК лигазу LIG3. Ген LIG3 кодирует единственную лигазу митохондриальной ДНК (мтДНК) и, следовательно, играет ключевую роль в репарации и репликации мтДНК. Авторы изучали эффект снижения активности LIG3 и, как следствие, развитие митохондриальной дисфункции у семи пациентов из трех разных семей, у которых отмечали частые нарушения моторики кишечника и неврологические проявления, напоминающие митохондриальную нейрогастроинтестинальную энцефаломиопатию. Секвенирование экзома пациентов идентифицировало сложные гетерозиготные варианты гена LIG3. В экспериментах на клетках, полученных от пациентов, показали снижение уровня белка LIG3 и падение активности лигазы, что приводило к истощению мтДНК без накопления множественных делеций. Наиболее выраженными клиническими признаками  были тяжелые нарушения моторики кишечника и неврологические проявления, включая лейкоэнцефалопатию, эпилепсию, мигрень, инсульты и нейрогенный мочевой пузырь.

Новый подход к созданию антибиотиков

14. Авторы статьи в PNAS изучали регуляцию транскрипционно-трансляционного взаимодействия у бактерий. Они разработали биохимические и флуоресцентные подходы для исследования динамики взаимодействий РНК-полимеразы, рибосомы и мРНК с трансляционным preQ1-сенсорным рибопереключателем в 5'-нетранслируемой области. В результате выяснилось, что РНК полимераза, находящаяся внутри лидерной области мРНК, способствует связыванию рибосомной 30S субъединицы, в то время как preQ1- рибопереключатель блокирует сайт связывания рибосомы. Понимание разницы в регуляции транскрипции у эукариот и прокариот и выявление уникальных для бактерий процессов могут ускорить появление новых подходов к созданию антибиотиков.

Диагностика и новости компаний

15. Согласно результатам исследования пациентов с острым миелоидным лейкозом, проведенного Колумбийским университетом (США), технология оптического картирования генома от Bionano Genomics демонстрирует полное соответствие с традиционными методами цитогенетики и позволяет найти новые геномные маркеры для прогнозирования или лечения. В 11% случаев авторы идентифицировали клинически значимые структурные варианты или варианты числа копий, пропущенные обычными методами.

Добавить в избранное

Вам будет интересно