Обзор научной периодики за 17–23 августа (без коронавируса)

Базофилы, нейропептиды и повреждение легких, возрастные изменения метаболизма и риск прогрессирования опухолей, эпигенетика посттравматического стрессового расстройства, близнецовое исследование рассеянного склероза и многое другое.

Художник:
Наталья Дюкова

Иммунология

1. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology, ученые обнаружили, что нейропептид нейромедин B предотвращает повреждение легочной ткани, вызванное гипериммунным воспалительным ответом с участием врожденных лимфоидных клеток 2 типа. Оказалось, что у мышей, зараженных Nippostrongylus brasiliensis (гельминт, повреждающий легкие), в регуляции иммунного ответа врожденных лимфоидных клеток 2 типа непосредственное участие принимают базофилы и нейромедин B. В отсутствие базофилов лимфоидные клетки 2 типа перестают экспрессировать рецептор нейромедина В, что приводит к их гиперактивации, усилению воспалительных процессов и повреждению легочной ткани. Работа раскрывает роль нейромедина В и базофилов в развитии воспаления 2 типа, что может способствовать разработке новых подходов для терапии таких заболеваний, как астма, хронический фиброз, различные виды аллергий и хроническая обструктивная болезнь легких.

2. Исследование международной группы авторов посвящено поиску иммунных сигнатур, связанных с развитием рассеянного склероза. Изучение когорты 43 монозиготных пар близнецов, в которых один ребенок имеет диагноз рассеянный склероз, тогда как другой близнец клинически здоров, вывило отчетливую разницу в количестве клеток субпопуляций эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов. Последующее исследование второй (не близнецовой) независимой когорты нелеченных пациентов с ранним ремиттирующим и возвратным рассеянным склерозом также выявило значительные изменения субпопуляций эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов: Th17 (MCAM+), эффекторные клетки Th17, Th1 (CD195 +), а также как клетки Th17.1. Таким образом, раннее вовлечение субпопуляций эффекторных Т-клеток, вероятно, указывает на ключевую роль Т-клеток в инициации заболевания.

Терапия опухолей

3. Исследование, опубликованное в Nature Communication, раскрывает молекулярные механизмы, определяющие устойчивость стволовых клеток глиобластомы к лучевой терапии. Изучение стволовых клеток опухоли человека показало, что устойчивость клеток обеспечивает транслокация рецептора онкостатина М (OSMR) с наружной мембраны клеток в митохондриальный матрикс. Там OSMR взаимодействует с НАДН-убихинон-оксидоредуктазой и способствует митохондриальному дыханию. Удаление OSMR у модельных мышей ухудшало дыхательную способность клеток, увеличивало количество активных форм кислорода и повышало чувствительность стволовых клеток опухоли к лучевой терапии. Понимание механизмов, контролирующих метаболизм раковых стволовых клеток, может помочь в поисках более эффективных методов лечения глиобластомы.

4. В исследовании американских ученых, представленном в Science Signaling, раскрываются молекулярные механизмы, играющие ключевую роль в развитии резистентности к ингибиторам PARP (poly(ADP-ribose) polymerase), используемым для лечения различных видов опухолей. Авторы использовали полногеномный RNAi скрининг мышиных эмбриональных стволовых клеток, экспрессирующих гипоморфную аллель BRCA2, и обнаружили, что снижение экспрессии белка TET2 (ten-eleven translocation 2) предотвращало деградацию застопорившихся репликационных вилок. TET2 регулирует деметилирование ДНК путем окисления 5-метилцитозина (5mC) до 5-гидроксиметицитозина (5hmC), 5hmC на остановившихся вилках репликации является маркером для эндонуклеазы APE1. Потеря TET2 клетками опухоли приводит к стабилизации остановившихся вилок репликации, что способствовало нестабильности генома и снижало чувствительность к ингибитору PARP.

5. Работа американских ученых, опубликованная в журнале Nature, посвящена изучению механизмов, обеспечивающих устойчивость клеток меланомы к ферроптозу. В ходе исследования удалось обнаружить, что у мышей с ксенотрансплантатами клеток меланомы людей и у животных с меланомами мышей дренирующая опухоль лимфа содержала гораздо больше клеток меланомы по сравнению с кровью. Клетки, метастазирующие через кровь, стали зависимыми от ингибитора ферроптоза GPX4, что не было свойственно клеткам, метастазирующим через лимфу. Более высокие уровни глутатиона и олеиновой кислоты и меньшее количество свободного железа в лимфе снижали уровень окислительного стресса и ферроптоза в лимфе, а олеиновая кислота защищала клетки меланомы от ферроптоза и увеличивала их способность образовывать метастатические опухоли. Более того, клетки меланомы из лимфатических узлов были более устойчивы к ферроптозу и образовывали больше метастазов после внутривенной инъекции, чем клетки меланомы из подкожных опухолей. Таким образом, воздействие лимфатической среды защищает клетки меланомы от ферроптоза и увеличивает их способность к выживанию во время последующего метастазирования через кровь.

6. Результаты исследования, опубликованного в Cancer Research, показывают, что медь может влиять на экспрессию PD-L1 клетками глиомы и нейробластомы. Глубокий анализ баз данных TCGA и TMA позволил обнаружить наличие корреляции между экспрессией канала притока меди CTR-1 и экспрессией PD-L1 при различных формах онкологических заболеваний. Стимуляция клеточных линий SH-SY5Y (нейробластома) и U87MG (глиобастома) медью усиливала экспрессию PD-L1, а секвенирование РНК выявило ключевые сигнальные пути, регулирующие PD-L1-зависимое уклонение от иммунитета. В свою очередь, хелаторы меди ингибируют фосфорилирование STAT3 и EGFR и способствуют деградации PD-L1. Препараты хелатирующие медь также значительно увеличивали количество инфильтрирующих опухоль CD8+ T и клеток-киллеров, замедляли рост опухоли и улучшали выживаемость мышей. Данное исследование предполагает, что противораковая иммунотерапия может быть усилена фармакологическим снижением уровня меди внутри опухоли.

7. Другая работа в Nature Communications сообщает, что японские ученые с использованием нанотехнологий и генной инженерии, создали технологию регулирования стволовости рака, позволяющую эффективно уничтожать клетки опухоли. Подход получил название «фототермогенетика». Авторы показали, что биологически проницаемые фотоактивные комплексы наноуглеродов, индуцированные светом, фототермически активируют рецептор TRPV2 (transient receptor potential vanilloid family type 2). Это стимулирует приток кальция в клетки-мишени, что приводит к дисрегуляции Wnt/β-catenin сигнального пути (один из основных механизмов поддержания стволовости раковых клеток) и гибели клеток опухоли. Эта технология может привести к разработке инновационных методов терапии различных форм опухолей.

8. Исследование, представленное в Nature, связывает агрессивность опухолей и метаболические изменения, происходящие с возрастом. В частности, авторы показали, что метилмалоновая кислота (побочный продукт метаболизма пропионата) накапливается в сыворотке крови пожилых людей и действует как медиатор прогрессирования опухоли. Оказалось, что метилмалоновая кислота может индуцировать экспрессию фактора транскрипции SOX4, который вызывает широкое перепрограммирование экспрессии генов и последующее преобразование клеток в метастатические. Предполагается, что метилмалоновая кислота может стать многообещающей мишенью для терапии карцином на поздних стадиях.

Неврология

9. Как сообщает журнал PNAS, повышенное метилирование гена NTRK2 связано со снижением риска посттравматического стрессового расстройства. К таким выводам пришли исследователи, проведя анализ эпигенетических паттернов образцов слюны 463 выживших в гражданской войне в Уганде и 350 выживших после геноцида в Руанде в 1994 году. Изучение метилирования регионов, участвующих в регуляции глюкокортикоидных рецепторов, в сочетании с симптомами и признаками посттравматического стресса, показало, что различия в метилировании существовали до травмы и не были связаны с травматической нагрузкой. Кроме того, на выборке из 568 здоровых нетравматизированных молодых швейцарцев было обнаружено, что метилирование NTRK2 отрицательно связано с характеристиками памяти распознавания.

10. Работа британских исследователей, представленная в Science Advances, выясняет, как активация иммунной системы матери влияет на риск развития нарушений нервной системы ребенка. С помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток авторы показали, что стимуляция нейральных предшественников интерфероном гамма увеличивала рост нейритов. Анализ транскриптома индуцированных нейритов позволил обнаружить гены-мишени интерферона гамма — гены основного комплекса гистосовместимости класса I (MHCI) и промиелоцитарного лейкозного белка (PML). Также оказалось, что интерферон гамма непропорционально изменяет экспрессию генов, связанных с шизофренией и аутизмом. Результаты исследования демонстрируют, что активация противовирусного иммунитета в нейральных клетках-предшественниках человека вызывает морфологические и транскриптомные изменения, связанные с нарушениями развития нервной системы.

11. Исследование, представленное в Nature, объясняет молекулярные причины вероятной предрасположенности к аутоиммунным расстройствам пациентов с наследственной мутацией гена C9orf72, страдающих от бокового амиотрофического склероза и лобно-височной деменции. Так, у модельных мышей с полным нокаутом C9orf72 оказалась характерна ранняя активация интерферонового ответа I типа дендритных клеток и избирательная гиперчувствительность к белку-активатору генов интерферона STING миелоидных клеток. Более того, нокаутные мыши, лишенные одной или обеих копий C9orf72, оказались более восприимчивы к экспериментальному аутоиммунному энцефалиту. Транскриптомный анализ макрофагов крови, цельной крови и образцов тканей мозга пациентов с мутацией гена C9orf72 показал увеличение уровня РНК генов, связанных с сигнальными путями интерферонов альфа и бета по сравнению с образцами пациентов без мутации гена C9orf72. Полученные результаты предполагают, что пациенты-носители гексануклеотидного повтора (GGGGCC) в гене C9orf72 имеют измененный иммунофенотип, не способный подавлять воспаление, что может стимулировать развитие бокового амиотрофического склероза, лобно-височной деменции и аутоиммунные расстройства.

Вирусология

12. Почему вирус Эбола не причиняет вреда летучим мышам, тогда как инфицирование этим вирусом людей часто приводит к летальному исходу, объясняет работа, опубликованная в Cell Reports. Серийные пассажи вируса Эбола на клетках человека и летучих мышей и последующее сравнение краткосрочной эволюции вируса показали, что популяции вирусов, пассированные в клетках летучих мышей, имеют генетические маркеры, указывающие на активность хозяйских ферментов редактирования вирусной РНК. Маркеры редактирования вирусной РНК в основном обнаруживались в муцин-подобных доменах гликопротеина и гликанового домена, что может отражать усиление активности фермента ADAR в клетках летучей мыши. Исследователи предполагают, что летучие мыши могут быть природным резервуаром вируса Эбола.

Бактериология

13. Исследование, опубликованное в журнале Nature Microbiology, раскрывает механизм воздействия микроорганизмов Neisseria gonorrhoeae и уропатогенных Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa на макрофаги. Как показало исследование, экзотоксины этих микроорганизмов, кроме известного каспаза-11-опосредованного пироптоза, вызывают BAK-зависимый митохондриальный апоптоз и активацию инфламмасомы NLRP3 в макрофагах, тем самым избегая иммунного ответа. Полученные данные демонстрируют роль митохондрий в развитии врожденного иммунитета ответа при бактериальных инфекциях и открывают перспективы для разработки новых подходов для борьбы с бактериальными инфекциями, в том числе устойчивых к противомикробным препаратам.

Инсулин-продуцирующие органоиды

14. Как сообщает Nature, ученые Института Солка получили из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека инсулин-продуцирующие органоиды, в которых неканонический WNT4-сигналинг регулирует метаболическое созревание и устойчивую секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Такие функционально зрелые органоиды содержат эндокриноподобные клетки, которые после трансплантации быстро восстанавливают гомеостаз глюкозы у мышей-моделей диабета 1 типа. Гиперэкспрессия PD-L1 защищала клетки ксенотрансплантатов от Т-клеточного иммунитета и отторжения, что дало возможность восстанавливать гомеостаз глюкозы у иммунокомпетентных мышей с диабетом в течение 50 дней. Создание таких глюкозочувствительных органоидов, способных избежать отторжения трансплантата организмом, представляет собой многообещающую альтернативу существующим на сегодня методам терапии диабета 1 типа.

Добавить в избранное

Вам будет интересно