Липидом для вычисления риска инфаркта и диабета и многое другое

Транскриптомные атласы плодовой мушки и островков Лангерганса, низкомолекулярная метка для изучения архитектуры ядра, витамин В3 против болезни Паркинсона и другие новости в обзоре за 28 февраля – 6 марта.

Художник:
Наталья Дюкова

Нейродегенеративные заболевания

1. Первая фаза клинических исследований (КИ) никотинамидрибозида против болезни Паркинсона показала, что он может оказывать нейропротекторное действие. Никотинамидрибозид (НР) принадлежит к семейству витаминов B3, содержится во фруктах, овощах, мясе и молоке. Также он используется в качестве пищевой добавки для повышения клеточного уровня НАД (никотинамидадениндинуклеотида). Повышенный уровень клеточного НАД был связан с увеличением продолжительности жизни и улучшением здоровья животных, защищал нейроны от различных форм стресса. В ходе первой фазы КИ впервые было показано, что уровень НАД в нервных клетках человека может быть увеличен за счет приема никотинамидрибозида. Тридцать пациентов, которым недавно поставили диагноз «болезнь Паркинсона», ранее не получавших лечения, принимали 1000 мг НР или плацебо в течение 30 дней. Препарат переносился хорошо и увеличивал концентрацию НАД в церебральной жидкости (ее измеряли методом магнитно-резонансной спектроскопии с фосфором-31). НР активировал процессы, связанные с функциями митохондрий, лизосом и протеасом в клетках крови и скелетных мышцах, а также снижал уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке и спинномозговой жидкости. Результаты говорят о том, что НР — перспективный препарат с нейропротекторным действием.

2. Китайские ученые опубликовали в Nature статью о ключевой роли гормона гипофиза ФСГ в развитии болезни Альцгеймера (БА). Это заболевание с повышенной частотой возникает после менопаузы, поэтому ученые задались вопросом, связано ли его развитие с эффектами половых гормонов. Исследование на мышах показало, что повышенный уровень ФСГ в крови приводит к появлению признаков заболевания, а блокирование действия этого гормона, наоборот, предотвращает их развитие. Также выяснилось, что ФСГ действует на нейроны гиппокампа и коры головного мозга напрямую, ускоряя отложение β-амилоида и тау-белка и нарушая когнитивные функции у мышей с признаками БА. Использование антител против ФСГ у этих мышей устраняет фенотипические проявления болезни путем ингибирования нейронального пути C/EBPβ-δ-секретазы. Эти данные не только выявляют связь между повышенным уровнем ФСГ при менопаузе и БА, но также указывают на возможность лечения болезни Альцгеймера, ожирения, остеопороза и дислипидемии с помощью одного только препарата — блокатора ФСГ.

Транскриптомика

3. Ученые из Университета Пенсильвании составили мультиомиксный атлас островков поджелудочной железы человека и открыли новые клеточные состояния при диабете типа 1. При этом заболевании Т-лимфоциты атакуют и разрушают бета-клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, а также образуются аутоантитела, вызывающие гибель бета-клеток. В итоге поджелудочная железа перестает вырабатывать инсулин и контролировать уровень сахара в крови. Ранние этапы заболевания плохо изучены на клеточном уровне: диагностика начальных стадий болезни сложна, а эксперименты на бета-клетках островков Лангерганса, полученных от людей с уже поставленным диагнозом, проводить невозможно, так как они разрушаются до начала клинических проявлений болезни. Некоторые программы начали сбор тканей поджелудочной железы умерших доноров органов с диагнозом «сахарный диабет типа, а также доноров без такого диагноза, но имевших аутореактивные к бета-клеткам антитела. Ученые создали атлас островков поджелудочной железы, используя данные о транскриптомных профилях 80 000 единичных клеток, результаты цитометрии по времени пролета (CyTOF) для 7 млн клеток и визуализирующей масс-цитометрии in situ (IMC) в тканях поджелудочной железы человека — для 1 млн клеток. Выяснилось, что некоторые клетки экзокринных протоков приобретают признаки дендритных клеток, видимо, в попытке подавления иммунитета при развитии сахарного диабета. С помощью этого анализа ученые определили типы клеток и процессы, которые могут способствовать патогенезу болезни.

4. В Science вышла публикация о создании транскриптомного атласа всех клеток плодовой мушки Drosophila melanogaster. На сайте консорциума Fly Cell Atlas приведены результаты секвенирования всех единичных клеток взрослой мушки. Чтобы создать такой атлас, группа исследователей из Стэнфордского университета секвенировала с помощью микрофлюидной платформы от 10x Genomics 570 000 клеток из 15 рассеченных тканей, а также из целых голов и тел самок и самцов. Дополнительно они секвенировали 10 000 клеток из рассеченных тканей на платформе Smart-seq2, чтобы обеспечить более глубокое покрытие на клетку. Fly Cell Atlas описывает более 250 различных типов клеток, аннотированных более чем 100 экспертами из 40 лабораторий. Этот атлас представляет интерес для всех исследователей, работающих с дрозофилами, так как содержит данные о клеточных сигнатурах для каждой ткани, позволяя более точно исследовать эффекты генетических нарушений на уровне клеток.

Эпигенетика

5. Авторы статьи в Scientific Reports обнаружили более 100 эпигенетических биомаркеров недоношенности у матерей, родивших детей раньше срока. (Подробнее на PCR.NEWS.) Для этого исследования были взяты образцы буккального эпителия у двух групп триад «мать-отец-младенец» вскоре после рождения детей. В одной группе из 19 триад дети родились недоношенными (до 37 недель), а в другой группе из 21 триады дети родились в срок. Эпигенетический анализ выявил сигнатуру у матерей, отцов и недоношенных новорожденных женского пола, но не у недоношенных новорожденных мужского пола. Эпигеномное ассоциативное исследование (EWAS) выявило дифференциальные области метилирования ДНК, ассоциированные с преждевременными родами. Специфические эпигенетические ассоциации найдены не только у матерей, но и у отцов, поэтому ученые делают вывод о потенциальном эпигенетическом вкладе обоих родителей в предрасположенность. Наибольшее количество совпадающих дифференциальных областей метилирования ДНК было обнаружено у матерей и детей женского пола, что предполагает возможность наследования эпимутаций. Исследователи отмечают, что следующим шагом будет проверка полученных результатов на большем количестве триад родителей и детей. Возможно, это позволит создать тест для прогнозирования преждевременных родов.

Онкология

6. Треть детей с опухолью Вильмса имеет наследственную предрасположенность к заболеванию. К такому выводу пришли исследователи из Центра детской онкологии принцессы Максимы в Утрехте. Они собрали информацию о наследственной предрасположенности 126 детей с эмбриональной опухолью Вильмса, проходивших лечение в Нидерландах с 2015 по 2020 год. Если генетическая предрасположенность не была выявлена с помощью целевого диагностического тестирования, то проводилось секвенирование полного экзома. Наследственные факторы обнаружились у 42 из 126 детей. На основании этих результатов авторы статьи рекомендуют стандартное генетическое тестирование после консультации с клиническим генетиком.

Физиология

7. Ученые из Китайской академии наук показали на пациентском материале и мышиных моделях, как хронические заболевания печени приводят к остеодистрофии. Печеночная остеодистрофия — метаболическое заболевание костей, которое часто бывает связано с хроническими болезнями печени и характеризуется потерей костной массы. Ученые обнаружили, что и у пациентов с этим заболеванием, и у мышиных моделей наблюдается повышенная экспрессия PP2Acα. Нокаут этого гена в печени мышей с остеодистрофией помог восстановить функцию печени и уменьшить потерю костной массы. Далее с помощью протеомного анализа исследователи провели скрининг и пришли к выводу, что важнейший регулятор оси «печень-костная ткань» печеночный фактор LCAT. Он переносит холестерин из периферических тканей в печень, и при хронических заболеваниях печени PP2Acα подавляет экспрессию LCAT. Таким образом, авторы изучили молекулярные механизмы печеночной остеодистрофии и идентифицировали перспективные мишени для лекарственной терапии.

8. Еще одна группа китайских исследователей изучила механизм зонированной экспрессии генов в клетках кишечника — энтероцитах. Оказалось, что данный процесс регулируется градиентом одного из самых главных морфогенетических факторов — BMP (костный морфогенетический белок). Эпителиальные клетки кишечника происходят из стволовых клеток в основании крипты, перемещаются вдоль ворсинки к ее кончику, где слущиваются. Известно, что во время миграции вдоль ворсинок энтероциты мышей кардинально меняют свое функциональное состояние, и ученые задались вопросом, управляется ли это зональное изменение градиентом костного морфогенетического белка (BMP), который также идет по направлению из крипт к ворсинкам. Используя кишечные органоиды, они показали, что именно сигнальный путь BMP контролирует экспрессию зональных генов в энтероцитах. У мышей с неактивным сигнальным путем BMP в кишечнике клетки больше не меняли специализацию во время миграции. Эти данные могут помочь в разработке новых методов лечения метаболических заболеваний: для некоторых из них характерны накопление жира в печени и дисбаланс кишечных гормонов. Так как активная передача сигналов BMP стимулирует специализацию энтероцитов, в том числе и для абсорбции жира, если ученые смогут подавить BMP у пациентов, это уменьшит абсорбцию и отложение жира.

Сердечно-сосудистые заболевания

9. Спонтанная диссекция коронарной артерии (СДКА) частая причина сердечных приступов у женщин в возрасте до 50 лет. Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля выявили потенциальную генетическую основу заболевания мутации в генах выработки фибриллярного коллагена. Они выполнили полноэкзомное секвенирование 130 пациентов с СДКА и сопоставили результаты с данными 46468 пациентов из базы UK Biobank. Мышиные модели с гаплонедостаточностями Col3a1 или Col5a1 (это два наиболее распространенные варианта гена коллагена, выявленные у пациентов) продемонстрировали влияние мутаций на риск расслоения артерий и увеличения их диаметра. Особенно это проявлялось у самок мышей, что согласуется с данными о большей частоте заболевания среди женщин.

10. Исследования большой когорты пациентов показали, что индекс липидомного риска позволяет оценивать риски сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Риски диабета и ССЗ в значительной степени зависят от анамнеза пациента и от соотношения холестеринов высокой и низкой плотности в крови. Но кровь содержит более сотни других типов липидов, которые частично отражают процессы метаболизма и гомеостаза в организме. Чтобы оценить, может ли более полное измерение липидов в крови повысить точность прогнозирования, авторы использовали данные и образцы крови 4067 здоровых жителей Швеции среднего возраста, которые участвовали в исследовании с 1991 по 2015 год. Концентрации 184 липидов оценивали с помощью высокопроизводительной количественной масс-спектрометрии, и пациентов разделили на шесть когорт по метаболическому профилю. В течение периода наблюдения у 13,8% участников развился сахарный диабет типа 2, а у 22% — ССЗ, при этом в подгруппе самого высокого риска частоты были значительно выше. Таким образом, метаболический липидный профиль дает возможность оценить риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний задолго до их развития.

Генетика

11. Авторы статьи в журнале PLOS Genetics изучали, как мобильные генетические элементы могут накапливаться у нормальных и мутантных животных, у которых отсутствует путь функциональной РНК-интерференции. РНК-интерференция естественным образом подавляет транспозонные РНК, поэтому ученые предполагали, что такой нокаут должен повлиять на накопление копий транспозонов в течение жизни модельного организма. Геном плодовых мушек на 12% состоит из транспозонов, геном человека — на 40%. Пониженный уровень РНК-интерференции действительно повышал активность мобильных элементов. Чтобы понять, можно ли «вылечить» это состояние, исследователи усилили пути РНК-интерференции, и это предотвратило повышение активности транспозонов у пожилых мух, у них также увеличилась продолжительность жизни. Это наблдение говорит о взаимосвязи активности мобильных элементов с естественным старением.

Флуоресцентная микроскопия

12. Разработана новая флуоресцентная метка, которая дает возможность наблюдать нарушения архитектуры ДНК в раковых клетках в сверхвысоком разрешении. Полученные данные могут улучшить диагностику рака у пациентов и классификацию риска развития рака в будущем. Исследователи синтезировали низкомолекулярный флуоресцентный зонд, состоящий из ядерного красителя Hoechst, конъюгированного с Cy5. Такой зонд удобен для рутинной визуализации наноразмерной ядерной архитектуры в пациентских материалах и дает изображения с более высоким разрешением, чем другие красители. С его помощью авторы сравнили колоректальную ткань без поражений, с предраковыми и раковыми поражениями. Изображения показали, что по мере прогрессирования рака хроматин становится менее плотно упакованным, а компактная структура на границе ядра сильно нарушается. В будущем авторы статьи планируют изучать структуру хроматина в ткани эндометрия пациенток с высоким риском рака эндометрия. Они также получили финансирование для изучения образцов мокроты курильщиков с целью ранней диагностики рака легких.

Новости компаний

13. 10x Genomics подала в суд на NanoString Technologies и утверждает, что новый пространственный молекулярный сканер CosMx от NanoString нарушает два патента, лицензированных лабораторией Джорджа Черча в Институте Висса и Гарвардской медицинской школе. «С момента основания 10x Genomics инвестировала более миллиарда долларов в исследования и разработки, чтобы изобрести прорывные технологии, которые стали катализатором революции в геномике, — говорится в заявлении. Мы будем защищать эти инвестиции, решительно защищать наши продукты и обширный портфель интеллектуальной собственности». «NanoString оценила претензии истцов, и [мы] не считаем, что наша деятельность нарушает какие-либо патентные права, принадлежащие им, — заявил Дуг Фаррелл, вице-президент NanoString по связям с инвесторами и корпоративным коммуникациям. Мы намерены энергично защищаться».

14. Недавно был предан огласке скандал в управлении компанией Spatial Genomics. В конце февраля Бертран Юнг, как и многие его коллеги, отправился в социальные сети, чтобы отпраздновать недавно завершенный раунд финансирования А своей фирмы. «Очень рад сообщить, что мы в Spatial Genomics закрыли раунд A и привлекли 56 миллионов долларов, которые помогут нам добиться коммерциализации нашей собственной технологической платформы seqFISH. Так рад быть частью великой команды в такой поворотный момент в истории компании!» — написал он в LinkedIn. Но менее чем через неделю Юнг, который был директором компании по стратегическому партнерству, и как минимум восемь его коллег оказались без работы. «Через четыре дня после того, как поступило финансирование, вся моя рабочая площадка в Сан-Диего была уволена из-за одностороннего решения нашего генерального директора, — написал Али Диван, бывший научный сотрудник Spatial Genomics в своем посте на LinkedIn. Мы с товарищами по команде часто работали сверхурочно, приходили по выходным, и благодаря проделанной работе мы привлекли 56 миллионов долларов в рамках финансирования раунда A». Далее он заявил, что «нас уволили до того, как кто-либо из нас мог извлечь выгоду из опционов на акции, даже несмотря на то, что мы создали технологию, которая позволила компании добиться успеха». Однако он отметил, что работает в Spatial Genomics только с декабря 2021 года. Сейчас у Spatial Genomics открыто 13 вакансий на LinkedIn, в том числе вакансия руководителя отдела кадров.

Добавить в избранное

Вам будет интересно