Обзор научной периодики за 28 сентября — 4 октября (без коронавируса)

Иммунология

1. Группа исследователей из Германии и Австралии опубликовала статью в Nature Immunology, в которой показано, что при инициации антивирусного иммунного ответа одну из важнейших ролей играет транскрипционный фактор BATF3. BATF3 экспрессируется в первые дни после активации Т-клеток. CD8+ Т-клетки без BATF3 дифференцировались и распространялись так же, как и нормальные Т-клетки, однако у них были проблемы с механизмами, связанными с иммунной памятью, и сниженная выживаемость. Оверэкспрессия BATF3, напротив, приводила к увеличению выживаемости клеток и переходу в клетки памяти. Сам по себе BATF3 регулирует механизмы апоптоза Т-клеток и срок их жизни через проапоптотический фактор BIM. BATF3 способен связываться с промоторным регионом BIM как транскрипционный репрессор и подавлять экспрессию BIM. В ходе эксперимента исследователи обнаружили более 180 генов, в т.ч. гены цитокинов, регуляция которых была изменена при оверэкспрессии транскрипционного фактора BATF3. Для эксперимента использовали линии мышей «дикого типа» и с нокаутным геном BATF3. Для оверэкспрессии использовались ретровирусные плазмиды, содержащие BATF3. Исследователи считают, что оверэкспрессия BATF3 может иметь терапевтическое значение.

Онкология

2. Международная группа ученых из Европы и Австралии опубликовала в Cell работу, в которой показано, что мутации, характерные для рака мочевого пузыря, встречаются и в тканях здоровых людей. Исследователи просеквенировали клетки из 2097 микробиопсий от 20 разных людей. Было проведено как таргетное, так и полногеномное и полноэкзомное секвенирование. В здоровых тканях была обнаружена неожиданно высокая вариативность и количество мутаций, ассоциированных с раком. Исследование также показало новую мутационную сигнатуру, проливающую свет на то, почему курение ассоциировано с раком мочевого пузыря, — метаболиты табачного дыма выводятся через почки и вступают в соприкосновение с мочевым пузырем. При этом, мутации в генах TP53, FGFR3 и TERT практически отсутствовали в тканях здоровых людей, несмотря на большое количество других мутаций. Это делает эти гены наилучшими маркерами болезни. В 22% микробиопсий мутации были вызваны активностью цитидин-деаминаз семейства APOBEC.

3. Исследователи из США и Кореи описывают в Nature Communications эффективность диагностики и назначения терапии с помощью «молекулярного онкологического консилиума» (Molecular Tumor Board, MTB). MTB включает специалистов как медицинского, так и научного профиля, которые составляют совокупное резюме характеристик пациента, включающее историю болезни, изображения КТ, патологии, лабораторные результаты и молекулярный профиль. В результате создается персонализированный план лечения пациента. При этом окончательное решение принимает врач. Исследование включало 429 пациентов, 62% из которых получало 1 или более лекарств, выбранных исходя из оценки MTB, а 20% пациентов получали все лекарства, рекомендованные MTB. Выживаемость пациентов в течение 3 лет после терапии, рекомендованной MTB, составила 55% против 25% у не использовавших эти рекомендации.

4. Митотическая киназа AURORA-A важна для клеточного цикла и является одной из приоритетных мишеней для разработчиков онкотерапии. Ген этой киназы, AURKA, относится к хромосомному региону, часто амплифицируемому при эпителиальных злокачественных новообразованиях. Немецкие ученые опубликовали статью в Nature Chemical Biology, в которой они описывают разработанные ими ингибиторы этой киназы PROTACs, proteolysis targeting chimeras. Эти комплексы успешно связывали AURORA-A и приводили к ее деградации, что, в свою очередь, индуцировало апоптоз в линиях раковых клеток.

Инфекционные заболевания

5. Исследователи из США, Китая и Франции предложили новый способ борьбы с ротавирусными инфекциями. Свое открытие они опубликовали в Science Immunology. Они обнаружили, что цитокины IL-18 и IL-22 не только увеличивают экспрессию друг друга, но и способны эффективно подавлять ротавирусную инфекцию, при этом механизм действия каждого интерлейкина уникален. IL-22 стимулирует пролиферацию и миграцию эпителиальных клеток кишечника вдоль кончиков ворсинок, что приводит к замене специализированных клеток кишечника, которые служат сайтами репликации ротавирусов. IL-18 индуцирует гибель инфицированных клеток, нарушая цикл репликации ротавируса. Это приводит к снижению инфекции даже у объектов со сниженным иммунитетом. Эксперименты на модельных мышах показали эффективность терапии «коктейлем» из интерлейкинов.

6. В журнале Vaccine опубликована статья ученых из США, Японии и Танзании о результатах клинических исследований вакцины DAR-901 против туберкулеза. Фаза 3 КИ проходила в Танзании. Школьникам-добровольцам в возрасте 13–15 лет, уже имеющим вакцину БЦЖ, делали три инъекции DAR-901 или плацебо. Инъекция DAR-901 в данном случае играла роль «бустера» (усилителя) вакцины БЦЖ. Через три года у 19 человек из 281, получивших вакцину DAR-901 и 18 из 278, получивших плацебо, тест на туберкулез был положительным. Однако среди 19 вакцинированных с положительным тестом только у 5 течение болезни было тяжелым. Таким образом, вакцина не предотвращала инфекцию, но усиливала иммунный ответ. Вакцина DAR-901 была создана на основе инактивированной вакцины SRL172, которая успешно снижала риск заболевания туберкулезом у ВИЧ-инфицированных. Исследователи полагают, что вакцина способна предотвратить тяжелое протекание болезни у 90–95% инфицированных.

Метаболизм

7. Найден еще один ген, мутации в котором ассоциированы с ожирением и повышенным риском воспаления. Это ген взаимодействующей с рецепторами серин/треонин-протеинкиназы 1 (RIPK1), которая, как было известно ранее, регулирует воспалительные реакции и апоптоз. Однонуклеотидный полиморфизм rs5873855 в сайте связывания фактора транскрипции E4BP4 повышает экспрессию RIPK1 в жировых клетках (адипоцитах). Сайленсинг гена RIPK1 сильно снижал жировую массу и индекс массы тела у мышей, а также повышал чувствительность к инсулину, кроме того, уменьшалось накопление Т-киллеров и макрофагов в жировой ткани. Регуляторные механизмы, отвечающие за активацию транскрипции RIPK1, остаются под вопросом. Статья исследователей из США, Канады и Австралии опубликована в Nature Metabolism.

8. Добавки глютена в рацион маленьких детей помогает предотвратить целиакию (мультифакторное заболевание, при котором употребление глютена в пищу вызывает тяжелое расстройство пищеварения). В журнале JAMA Pediatrics описан эксперимент, в котором участвовало около тысячи младенцев из Великобритании. Половине детей с 4 до 6 месяцев помимо грудного молока давали потенциально аллергенную еду (добавки с белком пшеницы, арахис, кунжут, куриные яйца, коровье молоко и треску), другая половина получала только грудное молоко. В возрасте 3 лет детей протестировали на антитела к антитрансглютаминазе (маркер целиакии). У 7 детей из 516, не употреблявших аллергенные продукты, была обнаружена целиакия, тогда как ни у одного ребенка из 488 из группы «раннего представления глютена» целиакии не было диагностировано. По утверждению авторов, это первое исследование, доказывающее возможность предотвращения целиакии пищевыми добавками с глютеном в раннем возрасте. Они предполагают, что подобная стратегия может помочь избежать и других заболеваний, таких как диабет 1 типа.

Молекулярная диагностика в онкологии

9. Signatera, тест компании Natera на наличие циркулирующей опухолевой ДНК, будет использоваться в клинических испытаниях палбоциклиба (Pfizer, коммерческое название Ибранса). Палбоциклиб, ингибитор CDK4/6, в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом используется для лечения HER2-негативного, гормон-рецептор-позитивного рака груди второй и третьей стадии. Продолжительность фазы 2 клинических исследований DARE — два года. Тест Signatera будет использоваться как при отборе пациентов для включения в исследования, так и для мониторинга в процессе терапии. Это уже второе КИ, в котором тест Signatera задействован для изучения эффективности ингибитора CDK4/6. В августе сообщалось о коллаборации с Массачусетской общеклинической больницей для клинических испытаний рибоциклиба (Novartis, Кискали/Kisqali).

10. Компания Oncocyte заключила соглашение с Chronix Biomedical по развитию и распространению технологий жидкой биопсии. Oncocyte получает лицензию на запатентованную Chronix технологию выявления нестабильности числа копий для своих тестов, а Chronix сможет использовать свою сеть лабораторий в Германии для запуска в Европе теста Oncocyte DetermaRx (тест для выбора терапии на ранних стадиях рака легких). Технология Chronix TheraSure-CNI Monitor позволяет определять внеклеточную опухолевую ДНК в крови пациента, что важно для мониторинга эффективности терапии. Генеральный директор Chronix Эккехард Шютц утверждает, что эта технология в совокупности с тестом для выбора иммунотерапии от Oncocyte (DetermaIO), будет одним из лучших решений для онкопациентов.

11. Бельгийская молекулярно-диагностическая компания BioCartis получила грант в 1,4 млн. евро от правительственной организации Фландрии «Агентство по инновациям и предпринимательству» (VLAIO), для разработки диагностического теста GeneFusion на основе уже существующей платформы Idylla. GeneFusion будет первым тестом на основе РНК, с помощью которого можно исследовать образцы злокачественных опухолей, зафиксированные формалином и залитые парафином. Результат тестирования будет доступен в течение 3 часов. Компания планирует использовать грант для поддержки исследований на различных образцах и типах тканей, включая образцы рака легких.

Клеточная биология

12. Ученые из Австрии и Японии опубликовали в Nature Physics собственную теорию миграции клеток в клеточных монослоях. Исследование фокусировалось на феномене «волн плотности» и активации внеклеточной сигналорегулируемой киназы (ERK), которые имеют место как in vivo, так и in vitro при коллективной миграции клеток и заживлении ран. В качестве модели ученые использовали монослои клеток линии Madin-Darby Canine Kidney cells.

Они продемонстрировали, как биофизический механизм может вызвать миграцию в желаемой ориентации, теоретически определили оптимальную длину волны и период для индукции максимальной миграции. Таким образом, они показали механизм клеточной самоорганизации, обеспечивающий надежную и спонтанную передачу информации о направлении на большие расстояния внутри слоев клеток.

13. В Stem Cell Reports вышла необычная статья, скорее социологическая, чем биологическая. Исследователи провели опрос среди разных слоев населения США об отношении к исследованиям химерных эмбрионов, в которых человеческие плюрипотентные клетки интегрированы в эмбрионы животных. (В сентябре 2015 года NIH наложило мораторий на спонсирование подобных исследований.) Исследование проходило в два этапа: 227 участников опросили в 2018 году, 203 — в 2020-м. 83% опрошенных считают эту технологию приемлемой, среди них и те, кто считает себя «консервативным, религиозным человеком», и даже те, кто не приемлет прямых экспериментов над животными. Интересно, что авторы опроса предлагали высказаться о разных сценариях интеграции стволовых клеток, исследованиях разных органов, и это влияло на реакцию людей. Так, 73% высказались за работы с печенью, а наименьшую поддержку вызвали идеи о работе со спермой и яйцеклетками (44%) и мозгом (51%).