Прогноз развития эпидемии COVID-19 в России: результаты вебинара

Конспект, полный отчет и видео прошедшего вебинара, где ведущие эксперты России обсудили прогноз развития эпидемии COVID-19, проблемы выхода из режима ограничений, точность математических моделей и необходимость массового тестирования на SARS-CoV-2.

В вебинаре приняли участие Георгий Базыкин — заведующий лабораторией молекулярной эволюции ИППИ РАН, эксперт в области эволюционной динамики патогенов, Михаил Тамм — доцент физического факультета МГУ, автор математической модели развития эпидемии COVID-19 в России, Герман Шипулин — заместитель директора ФГБУ «Центр Стратегического Планирования» ФМБА России, руководитель проектов по созданию ПЦР тест-систем для диагностики COVID-19.

Начался вебинар с обстоятельной презентации Михаила Тамма, в которой он рассказал о математической модели эпидемии SEIR (Susceptible-Exposed-Infected-Recovered). Ее разработали в Базеле на основе классической модели SIR, а Михаил адаптировал для прогнозирования эпидемии в Москве и России.

Представляя модель, Тамм отметил, что проблемой для определения базового репродуктивного числа в каждый момент времени является неточность официальных данных, а также задержка в их получении. Существует несколько плохо объяснимых «ступенек» в графике развития эпидемии в Москве. Вместе с тем, Михаил сообщил, что в данный момент коэффициент передачи в Москве близок к единице, что означает выход на плато (или скорый выход). Он связывает это с ограничительными мерами, введенными в столице. Меры были введены поздно, по мнению ученого, но они дали результат. Однако выбор 12 мая моментом начала снятия ограничений он объясняет чисто политическими причинами.

Георгий Базыкин начал обсуждение со значения количественной оценки базового репродуктивного числа. «Базовое репродуктивное число — число новых инфицированных на одного инфицированного, если не принимаются никакие меры и население не меняет своих привычек, находится в диапазоне от 2 до 3. Но оно заведомо больше 1. Это значит, что на одного инфицированного будет 2–3 новых инфицированных, то есть, число зараженных будет увеличиваться экспоненциально. Это будет продолжаться до тех пор, пока в популяции не будет достигнут групповой иммунитет», — сказал он. Групповой иммунитет — это от 70% до 90% переболевших. Его можно достигнуть с помощью вакцинации. Если она не осуществляется, то это означает огромное число смертей, поскольку смертность от этого заболевания составляет около 1%.

Затем Георгий рассказал о значимости эпидемиологических путей распространения вируса. Для России, сказал он, данные секвенирования показывают, что были множественные завозы, в основном из Европы. Чтобы понимать распространение эпидемии, нужно проводить секвенирование геномов в большем объеме, чем сейчас, сказал Базыкин. Также он отметил важность тестирования: «Когда вы начинаете снимать локдаун и начинаете убирать меры по одной или большими группами, есть вещи, которые необходимо сделать. Прежде всего — тестирование. Причем, важно, чтобы число тестов было не только большим, но и очень быстрым».

Также Георгий ответил на вопрос от участников о том, есть ли мутации вируса, которые ослабляют или усиливают его опасность. Он сказал, что сейчас эта тема широко обсуждается специалистами, но пока данных недостаточно. Вместе с тем он считает, что такие мутации не должны повлиять на действенность создаваемых сейчас вакцин.

Герман Шипулин рассказал о проблемах тестирования в Москве и связал необъяснимые скачки в графике развития эпидемии с повысившимся качеством и количеством анализов: «Что произошло за вторую половину апреля? Два события: полностью изменился спектр используемых наборов, которые вначале были навязаны в Москве. Их удалось вытеснить и заменить на более совершенные наборы». Отвечая на вопросы, он отметил, что «нужно тестировать и больных и контактных. Это не только наша практика». С ним согласился Михаил Тамм: «Что касается тестирования, я бы хотел добавить, что если мы будем сейчас снимать карантин и больше ничего не будем делать, «вторая волна» наступит немедленно».

Участники ответили на вопросы об аномально высоком детском инфицировании коронавирусом в России, скрининговых исследованиях на антитела и качестве наборов для таких исследований, а также рассмотрели проблему искусственного или природного происхождения вируса.

Подводя итоги, участники согласились, что если сейчас и есть снижение заболеваемости, то оно идет крайне медленно и к осени эпидемия не завершится. Очевидно, что ограничительные меры будут снимать, и поэтому их нужно заменять другими мерами, в первую очередь — массовым выявлением всех инфицированных и их контактов.

Полная расшифровка вебинара

Д. Горшков: Добрый день, уважаемые коллеги, дамы и господа. Я надеюсь, что нас смотрят все восемь миллиардов человек на планете Земля. PCR.news — главный портал о молекулярной биологии, медицине и диагностике — представляет вебинар «Прогноз развития эпидемии COVID-19 в России». Со вчерашнего дня, 12 мая 2020 года в России появился новый джентльменский набор. Он выглядит примерно вот так: люди обязаны выходить на улицу с масками и с перчатками. Некоторые регионы, представители некоторых профессий могут даже выходить на работу. Это говорит о том, что карантин в стране стал не таким жестким, как был до вчерашнего дня. Почему это именно 12 мая? Какая ситуация на сегодня в стране на самом деле? Об этом мы сегодня будем говорить с нашими гостями. Я представляю Георгия Базыкина, профессора наук о жизни Сколтеха, заведующего лабораторией молекулярной эволюции и эксперта в области эволюционной динамики патогенов; Михаила Владимировича Тамма, доцента физического факультета МГУ, автора математической модели развития COVID-19 в России; и Германа Александровича Шипулина, заместителя директора Центра стратегического планирования ФМБА России, руководителя проекта по созданию ПЦР-тест-систем для диагностики COVID-19.

Я позволю начать сегодняшнюю встречу с презентации Михаила Тамма. Михаил, Вы разработали специальную систему, согласно которой математическим путем можно сказать, как будет дальше развиваться эпидемия COVID-19 в России. На чем она основана и каковы Ваши прогнозы? А также Ваша точка зрения: 12 мая — это оптимальная дата начала выхода страны из карантина, или нет?

М. Тамм: Прежде чем переходить к презентации, позволю себе прокомментировать Ваши слова. Математические модели того, как будет развиваться эпидемия, сочиняет сейчас огромное количество народу, и я сегодня хотел бы поговорить о методологических вещах: какого рода подходы существуют и какого рода ошибки люди допускают в процессе моделирования. Это первое. Что касается Вашего вопроса, то довольно очевидно, что 12 мая — это дата, которая определяется сугубо политическими причинами, и основания для ее выбора нет никакого, и в целом нет никакого отношения к реальному распространению эпидемии. Хотя, по-видимому, есть отдельные регионы, где можно и пора снимать ограничения. Давайте я перейду к презентации.

Д, Горшков: На ваших экранах также появилась презентация Михаила Тамма «Моделирование эпидемии коронавируса среднеполевыми методами». Мы слушаем.

М. Тамм: Хотел бы начать с того, что рассказать план того, о чем я буду говорить, чтобы люди имели возможность следить за логикой изложения. Начну с того, что расскажу о том, как устроены самые простые классические эпидемические модели. Потом поговорю о том, каким образом эти модели уточняются сейчас и обогащаются, чтобы более-менее хорошо описать происходящую эпидемию. Затем пойдет речь про то, какие элементы должны быть в моделях, описывающих эпидемию, на мой взгляд. В частности, я буду говорить о том, что невозможно корректно построить модель, если в явном виде не учитывать введение ограничительных мер. После того, как вы построите модель, а построить модель — это простая часть работы. Техническая, но простая. Дальше встает вопрос о том, каким образом выбирать параметры этой модели, потому что их неизбежно получается большое количество. И мы будем говорить о том, каким образом использовать статистику для оценки параметров модели. И в заключении я поговорю о двух вещах, которые при этом встают: о том, какие у нас есть проблемы с качеством статистики и какой статистикой на данный момент можно пользоваться и какие «дыры» есть в тех моделях, о которых я скажу. И из каких соображений можно думать о том, что они не могут работать.

Д. Горшков: Миша, начинаем с «классики».

М. Тамм: Да. Модель SIR (Susceptible-Infected-Recovered) существует уже 100 лет, ее идея заключается в том, что вы делите людей на 3 категории относительно их возможного отношения к болезни: кто здоров, но может заболеть; кто заболеет; кто переболел и приобрел иммунитет и больше болеть не может. Самое простое, что можно сделать, сказать, что есть эти три категории и есть правила перехода между этими категориями, которые описываются системой дифференциальных уравнений, написанной здесь, слева. Идея этих уравнений заключается в том, что выздоровление происходит случайным совершенно образом, есть какое-то характерное время длительности болезни, и каждый больной с соответствующей вероятностью может выздороветь независимо от всех остальных. Заражение происходит от контакта больных и здоровых, поэтому число заражений пропорционально произведению количества больных людей и тех, кто может заразиться. Идея заключается в том, что если у вас общее число контактов в популяции фиксировано в единицу времени и вероятность передачи болезни фиксирована в единицу времени, то вы будете видеть, что, если люди не меняют своих привычек в зависимости от независимо от своего инфицированного состояния, то общее число контактов между уязвимыми и больными будет пропорционально их произведению. Получается такая модель.

Модель_SIR.png

Д. Горшков: То есть, это то самое число воспроизводства, о котором все сейчас говорят?

М. Тамм: Не совсем. Число воспроизводства — это отношение двух коэффициентов, которые стоят здесь. У вас, по сути, здесь единица на бета задает вам масштаб времени, т.е., это длина заболевания, длина того периода, в который человек заразен. Отношение коэффициентов альфа и бета задает вам среднее число людей, которое заразил один больной. И в зависимости от этого среднего числа здесь график, где по вертикали видно, сколько человек в общей сложности переболеет к тому времени, когда эпидемия закончится, и видно, что у вас есть два режима. Что если коэффициент воспроизводства меньше единицы, то эпидемия не распространяется, и в большой системе доля заболевших стремится к нулю, а если коэффициент воспроизводства больше единицы, то у вас конечная доля населения заболевает. Дополнительная информация: возникает групповой иммунитет, если у вас с самого начала какая-то доля населения находится не в категории S, а в категории R, потому что они или болели раньше или получили прививку, то у вас коэффициент передачи снижается в начальный момент. Эффективность передачи оказывается Ro умножить на долю неиммунизированных людей в популяции. Если у вас доля иммунных превышает (1-1/R0), то у вас эпидемия перестает распространяться, и на этом основан групповой (стадный) иммунитет. Если вы даете инфекции распространяться свободно, безо всяких ограничений, то у вас полная доля переболевших оказывается существенно больше и описывается формулой (1-exp[-R0]). Это классическая модель. Почему она плохо применима к эпидемии коронавируса? Потому что у вас принцип устройства этой модели предполагает, что в момент, когда вы заразились, вы тут же становитесь заразным и заражаете окружающих. Если посмотрите на распределение времени между заражениями, между тем, как кто-то заразился и заразил кого-то другого, то оно оказывается экспоненциальным. Понятно, что это не реалистично, потому что больной, который только подцепил болезнь, еще не заразен. И с этим связано то, что большинство людей, которые пытаются дифференциальными уравнениями описывать то, что сейчас происходит, ориентируются на чуть более сложную модель Susceptible-Exposed-Infected-Recovered, где есть промежуточная стадия, которая называется здесь буквой Е, которая соответствует тому, что человек подцепил болезнь, но сам еще не заразен.

Модель_SEIR.png

Д. Горшков: Я перебью на минуту. Я обратил внимание, что в этой схеме существует понятие «доля иммунизированных людей». Правильно ли я понимаю, что, чем больше будет доля иммунизированных людей, тем скорее график пойдет вниз?

М. Тамм: Конечно. У вас график заболеваемости во времени начинает идти вниз, когда у вас доля иммунизированных людей превышает это число (1-1/R0). Вот здесь немного более сложная модель. То, что вы приобрели при этом, это то, что у вас распределение времени между заражениями стало не экспоненциальным, а сглаженным. По-прежнему у вас коэффициент передачи — это отношение коэффициентов альфа и бета. Если вы смотрите на ранний этап развития эпидемии, вы видите, что у вас число инфицированных растет экспоненциально, и тогда, если вы знаете эту экспоненту и вы знаете времена, которые проводятся в состоянии Exposed и Infected, вы можете вычислить репродуктивное число R0. Следующее соображение в том, что, вообще говоря, время между заражениями люди пытаются измерять экспериментально. Есть работы, в которых на основе нескольких десятков случаев пытаются выяснить, как распределено это время. Может оказаться, что это распределение вам тоже не подходит, вы можете получить странные распределения. Если вы хотите их включить в модель, то можете пытаться включить в модель несколько стадий, и у вас она будет деформироваться, и вы поймете, что вам легче работать с интегральными операторами, чем с дифференциальными уравнениями. Это сложнее, но фактически проще.

Если вы хотите теперь не только описать скорость распространения инфекции, но и какие-то последствия — число оказавшихся в больницах, число оказавшихся на ИВЛ, число умерших, то вы можете обозначить эту схему каким-то обозначением. И можете включать какие-то дополнительные стадии, что некоторые выздоравливают сразу, некоторые попадают в больницу, где оказываются в реанимации или умирают. Таких моделей сейчас огромное количество, люди моделируют происходящее соответствующими программами, я это в своей работе использую, когда пытаюсь что-то считать, то использую доступную модель Рихарда Нейера и модель, которую написал мой коллега Володя Рудяк. (Слайд «Расширения SIR). Она мне мила тем, что тут в явном вводятся задержки попадания данных в статистику, которых нет в других моделях.

Расширения_SIR.png

Вот так выглядит модель в том виде, в котором она у Нейера дана. Тут есть огромное количество разных параметров. Тут множество стадий, и должны быть правила перехода между ними, но все довольно… Я вернусь потом к тому, что здесь важно.

В программе Рудяка есть зависимость от времени числа подтвержденных случаев, числа новых случаев за день, числа смертей за день в общей сложности. И видно, что можно подбором большого числа параметров… то есть, формально задача решаема, можно все, что угодно, приблизить, получить какую-то экстраполяцию на будущее.

Д. Горшков: Можно сделать прогноз о том, что прогноз реально совпадает с картиной, которая происходит сейчас?

М. Тамм: Смотрите: цветные линии здесь я нарисовал, когда готовился вчера к докладу. Они воспроизводят имеющуюся статистику и экстраполируют ее на будущее. То, что здесь в точности происходит, я попытаюсь объяснить. На что я хочу обратить внимание: огромное количество параметров тут есть и непонятно, откуда их брать. Второе: то, что у вас все эти модели, эти две модели, которые я описываю, они предполагают, что у вас есть интервенции по снижению репродуктивного числа, какие-то действия властей, которые изменяют правила игры, когда закрываются школы и университеты, потом вводится запрет на выход из дома, потом запрет снимается. И такие действия локализованы во времени и приводят к тому, что у вас скачком меняется репродуктивное число. Здесь в верхнем левом углу есть некая последовательность шагов, как изменяется репродуктивное число. Аналогичная история есть в базельской модели, тут данные довольно хорошо воспроизводят кривую смертности для Америки. Тут есть один простой скачок, сначала был большой коэффициент воспроизводства, сначала он был большой, потом он упал до 0.99, и это скачкообразное падение — это главное содержание, которое приводит к тому, что у вас меняется поведение.

И тут у меня есть 2 соображения: можно пытаться искать наилучшее возможное приближение к данным численно. У вас есть многопараметрическая задача, и вы пытаетесь каким-то стохастическим моделированием находить оптимальное значение всех параметров. Но у вас параметров очень много, данных — не очень много, и вы будете сталкиваться с тем, что у вас существует большое количество параметров, которые неплохо воспроизводят данные.

Графики_1.png

Д. Горшков: Можете ли вы сказать, насколько ваши предположения сопоставимы с той ситуацией, которая существует во всей Москве и во всей России?

М. Тамм: Я перейду к оценке репродуктивного числа. Тут существуют разные соображения. Если говорить об оценке репродуктивного числа, то нам никуда не деться от того, что надо смотреть на имеющуюся официальную статистику. Если вы на нее смотрите, то видите, что есть много вариантов, на которые можно ориентироваться при оценке — число заражений, число смертей, число госпитализаций. К сожалению, число госпитализаций у нас сильно флуктуирует. Число смертей не очень велико, видно, что оно сильно флуктуирует по дням… Посмотрим картинку, которая нарисована в левом верхнем углу, это число заболевших в единицу времени. Для примера я взял несколько вариантов того, как такие картинки выглядят для разных регионов.

Параметры.png

Наша мысль заключается в том, что (слайд «Интерпретация»), что эту штуку надо приблизить к какой-то гладкой кривой, например, параболе. Вот картинка справа довольно неплохо приближает зависимость к гладкой кривой. Другой вариант заключается в том, чтобы приближать ее через последовательность линейных участков. По сути, эти два подхода заключаются в том, что мы по-разному понимаем, что у нас статистически происходит. Если мы думаем, что у нас существует какой-то органический процесс, когда общество само как-то научается контролировать эпидемию, то естественной интерпретацией является правая. (Слайд «Интерпретация: органические изменения или влияние ограничений») Если мы думаем, что у нас изменения в репродуктивном числе происходят из-за того, что у нас скачком принимаются решения, которые меняют состояния общества, то методологически правильной интерпретацией является левая интерпретация, состоящая из последовательных линейных участков. Долгосрочные прогнозы, как на картинке на примере Перми, поведения числа заболевших будут радикально отличаться. В общем, разница небольшая в краткосрочном прогнозе. Если вы хотите спрогнозировать результаты на 5–7 дней, то будете ли вы продолжать линейно или с загибом, не будет давать большой разницы. Если вы будете пытаться спрогнозировать на несколько месяцев вперед, то увидите принципиальную разницу. Мне кажется, что наблюдения за окружающей действительностью диктуют такую кусочно-линейную интерпретацию, потому что мы видим, что существуют очень четкие моменты, когда закрываются школы, вводятся пропуска — меняется характер поведения. Но если мы будем смотреть на динамику развития эпидемии во многих западных странах, мы будем видеть систематический спад, медленнее, чем подъем, что лучше согласуется с дробно-линейной картиной. Если вы дальше будете интерпретировать то, что вы видите на картинках, вы видите, что у вас сменился характер поведения и появился другой.

Интерпретация.png

Д. Горшков: Вероятно, вы не подключили гарнитуру, у нас идут накладки.

М. Тамм: Когда вы пытаетесь интерпретировать, что именно происходит у вас, с чем связаны эти изменения в характере зависимости на картинке «Задержки в данных о числе заболевших», то видите, что ваши данные идут с задержкой во времени примерно 10–12 дней. И тогда видно, что смена режима с зеленого на фиолетовый — это введение локдауна в Москве, эта «ступенька» — это ввод пропускной системы, когда были толпы в метро. Смена режима с красного или с желтого на зеленый — это закрытие школ. Но видно, что данные попадают в систему с задержкой 18 дней, и вы должны это учитывать при интерпретировании реальных данных.

Задержки_в_данных.png

Я еще хотел бы коснуться того, что много говорят о том, что рост наблюдаемый — это рост тестирования, из-за чего идет кажущийся рост заболевших, хотя число заболевших не растет. До некоторой степени это правда. Я ссылаюсь на Бориса Овчинникова. Но увеличение объема тестирования на 1% при прочих равных условиях приводит к увеличению числа положительных результатов примерно на 0.5%. У меня есть данные по Перми, и здесь видно, что тестирование растет, но за последние 20 дней идет рост на 3% в день, что приводит к тому, что на 1.5–2% должен быть кажущийся рост заболеваний.

Д. Горшков: Давайте подведем итог.

М. Тамм: Это перечисление моих наблюдений о том, как именно моделировать. В разных регионах ответы получаются разными. В Москве сейчас коэффициент воспроизводства очень близок к единице, 0.9–1, судя по всему. В Перми меньше 1. В Екатеринбурге больше единицы, кажется. Мы сталкиваемся с тем, что во многих регионах предоставляются недостоверные данные. Интерпретировать картинку по Подмосковью сложно, последовательность «ступенек» похожа на то, что «начальник» велел указывать не больше какого-то числа заболевших, а через неделю забыл про указание. Но по Подмосковью еще можно поверить, что это реальные данные. Есть регионы, в которых статистика систематически «рисуется». По Краснодарскому краю и Курской области очевидно, что все «нарисовано», нет опоры на реальные данные статистические.

Д. Горшков: Не секрет, что и с медицинской точки зрения, с точки зрения развития эпидемии и пандемии, существует Москва и существует вся Россия. Больше половины случаев заражений — это Москва. Можно сказать, что прогнозы столичные и прогнозы региональные — это две большие разницы. Можно сказать, что прогнозов практически не существует. Если говорить с точки зрения обывателя: быть может, коронавирус — это просто болезнь «больших городов» и в регионах просто не стоило вводить подобные санкции?

М. Тамм: Первое: коронавирус, безусловно, — это болезнь больших городов. Завоз по всему миру осуществляется через путешествующих людей, чем больше город интегрирован в мировую транспортную сеть, тем раньше там начинается эпидемия, там коэффициент передачи вируса выше. Но в России не один большой город. Краснодар, Пермь, Нижний Новгород — большие города. В них точно так же распространяется эпидемия. Я думал в конце марта, что все делается вовремя, но сейчас мы понимаем, что темп задержки данных большой, понятно, что Москва закрылась очень поздно, что она упустила момент. Большие региональные города в этом плане очень хорошо… те, в которых сейчас все благополучно, по крайне мере… В Нижнем Новгороде сейчас эпидемия сравнима по масштабам с Москвой… В Перми рано, вовремя закрылись. Если поверить, что есть смены режима, связанные с локдаунами, то увидите, что масштаб эпидемии в единицах населения будет больше, чем сейчас наблюдается в Москве. Понятно, что масштабы эпидемии в провинциальных городах сейчас ниже, но это именно потому, что был проведен «локдаун».

Д. Горшков: Многие слушатели задают один и тот же вопрос: какие основания говорить о том, что цифры в Краснодарском крае нарисованные?

М. Тамм: Если вы посмотрите, то увидите, что там на протяжении нескольких дней примерно одно и то же число: 97, 96, 98, 95, 99, 99. Не может быть одно и то же число несколько дней подряд. Такого не бывает, не могут реальные данные так выглядеть.

Д. Горшков: В последних числах апреля количество зараженных по всей стране балансировало в пределах 100 человек. Такая цифра возможна на 123 миллиона населения? Все говорили о том, что появилось первое «плато».

М. Тамм: Я не помню сейчас точно, как это было. Эта цифра выглядит спорной, немного странной, но видно, что она получена суммированием разных регионов, что повышает к ней доверие. Но я еще раз повторяю: одно дело, когда величины флуктуации… когда погрешность — это корень из n день ото дня. Когда у вас 98, 99, 98, то у вас погрешность — 1/10 корня из n, что категорически невозможно.

Д. Горшков: Большой вопрос: когда наступит «плато» в России и в Москве?

М. Тамм: Плато числа заболевших очень похоже что действительно существует. После ступеньки начала мая в Москве очень похоже, что мы находимся на плато, возможно даже со слабым снижением. Что касается России — я бы очень остерегался говорить о России в целом. В некоторых регионах мы на спаде, в некоторых регионах мы на подъеме, в некоторых регионах мы просто не знаем, потому что нет статистики.

Д. Горшков: Какое количество людей заболело при непосредственном контакте, а какие прошло через руки?

М. Тамм: В литературе сейчас утверждается, что примерно 10% заражений — это заражения через посредство среды, через инвайренмент, а 90% — непосредственно.

Г. Базыкин: Коллеги, я продолжу то, что рассказывал Михаил. Меня зовут Георгий Базыкин, я работаю в Сколковском институте науки и технологии. Хотел бы добавить несколько слов про математическое моделирование и рассказать про аспект молекулярный, который мне представляется очень важным и необходимым для того, чтобы сдерживать то, что у нас происходит с COVID. Михаил говорил о разных проблемах с моделированием. И это правда. Есть вещи, которые мы знаем более-менее точно, есть вещи, которые мы знаем приблизительно, а есть вещи, которые мы вообще не знаем. Что мы точно знаем? Что базовое репродуктивное число — число новых инфицированных на одного инфицированного, если не принимаются никакие меры и население не меняет своих привычек, в этом случае оно находится в диапазоне от 2 до 3. Но оно заведомо больше 1. Это значит, что на одного инфицированного будет 2–3 новых инфицированных, то есть, число зараженных будет увеличиваться экспоненциально. Это будет продолжаться до тех пор, пока в популяции не будет достигнут групповой иммунитет. Групповой иммунитет — это от 70% до 90% переболевших. Его можно достигнуть с помощью вакцинации. Если она не осуществляется, то это означает огромное число смертей, поскольку мы знаем, что смертность от этого заболевания составляет около 1%, может быть больше, может быть меньше. Достижение группового иммунитета — это путь, по которому некоторые страны ненамеренно пошли. В Бергамо, Ломбардии и других, сильно ударенных вирусом провинциях Италии, сейчас, судя по серологическим данным, которые сейчас есть, доля переболевших примерно 60–70%. Это судьба, которой трудно завидовать, путь, по которому не хочется идти. Отвечая на вопрос про смертность при сезонном гриппе: она меньше 0.1%. Кроме того, сезонным гриппом каждый сезон не переболевают все люди. То есть, это меньше раз в 20 на случай, а случаев бывает тоже гораздо меньше.

После того, как вводятся меры и после того, как они были введены в России, репродуктивное число снижается. Я думаю, что можно сказать с довольно большой уверенностью, что оно было снижено и в России тоже. И, по-видимому, оно было снижено до уровня в Москве близкого к 1. Проблема заключается в том, что все оценки, которые есть, они по своей природе не точны. Михаил говорил о том, что R может быть чуть больше или чуть меньше 1, но даже если у вас данные абсолютно точные и вы абсолютно точно знаете число случаев и абсолютно точно знаете число инфекций, у вас все равно есть понятие «доверительный интервал», у вас все равно есть неточность, с которой вы даже в идеальной модели можете определить репродуктивное число. Сейчас оно может быть немножко 1 меньше или немножко больше 1. Но это две принципиально разные истории. Если оно немного меньше 1, то у вас все будет идти на спад, если оно немного больше 1, то у вас все будет медленно, но расти, на самом деле даже не очень медленно. К сожалению, даже в такой идеализированной ситуации получается, что мы знаем, что мы эту штуковину дожали, насколько-то зажали, но дожали ли мы ее — сказать невозможно. А на это еще дополнительно накладываются все те сложности, о которых говорил Михаил. Что у нас официальная статистика по числу случаев поступает с большой задержкой; что есть сомнения в ее точности, даже если там нет никакой злонамеренности, задержка получается разная по разным регионам. Часть случаев не классифицируется как COVID, в частности, асимптоматические случаи — это не только специфика России, это происходит где угодно. Вот эти все сложности. В этой ситуации мне представляется более надежными данные по смертности, поскольку, как я сказал, из числа смертей число случаев получается более-менее точно. Если ты знаешь возрастную структуру популяции, а мы знаем, сколько стариков и сколько детей, но здесь проблема в том, что ответ вы получаете с большой задержкой, потому что между инфицированием и смертью проходит в среднем больше 20 дней среди тех, кому суждено умереть. И вот это та задержка, которая у вас есть.

М. Тамм: Несколько соображений. Первое: в действительности смерть еще и регистрируется не тут же, по-видимому, полная задержка — 25 дней. Второе: смертей, слава богу, пока мало, и там естественный «шум» огромный. Третье: смерти используются как KPI для оценки работы региональных администраций, поэтому их систематически занижают.

Г. Базыкин: Совершенно верно. Точно число смертей, связанное с COVID, где было бы написано в свидетельстве о смерти «COVID», конечно, занижено, тем не менее, я думаю, что можно получать довольно неплохие данные по избыточному числу смертей поверх того, которое ожидается в этом регионе, и по этим оценкам мы видим, например, что в апреле в Москве приблизительно 2000 человек дополнительно умерло. И это почти наверняка связано с COVID. То есть, это примерно в 3.5 раза больше, чем официальная статистика по смертям. Опять-таки, это довольно большая разница между тем, сколько людей умерло от COVID «официально» и сколько мы думаем, что от него умерло на самом деле. Всюду для части смертей вы не можете сказать, что она точно была связана с COVID, но в большинстве мест эта разница не очень большая. Она тоже была очень большая в Италии, там примерно в 3 раза не досчитывались. Но, допустим, в Нью-Йорке она на 30% ниже. И я думаю, что сейчас это самый надежный источник информации, если считать, что у нас в апреле умерло 2000 человек, это транслируется в 200 тысяч инфицированных в начале апреля, поскольку у нас смертность 1%. И я думаю, что в несколько раз больше на настоящий момент, если речь идет о Москве. Я думаю, что такими несложными соображениями можно прикинуть, что число инфицированных в Москве сейчас находится в единицах процентов, может быть, немного больше 10%. Смерти, которые связаны с перегрузкой системы здравоохранения тоже попадают в это число. Это верно: если я болен чем-то совершенно другим, но ко мне не приехала «скорая», потому что она приехала к больному с COVID, и я из-за этого умер, это тоже попадет в избыточную смертность, связанную с COVID, это правда. По-видимому, таких случаев сейчас не так много, это не большинство случаев сейчас. Но, видимо, это вызвало то, что в Италии, например, смертность на случай COVID, на инфицирование COVID, была выше, чем в других местах.

Д. Горшков: Я думаю, что точную статистику мы узнаем примерно через полгода, когда будет уже понятна реальная смертность, реальное количество заболевших. Нам задают вопрос: как учесть смерти, связанные с перегрузкой системы здравоохранения? Надо сказать, что у нас сегодня нет цели говорить о совершенстве или не совершенстве системы здравоохранения. Я думаю, что система здравоохранения будет резко меняться примерно в течение ближайшего года. Мы говорим о том, какие существуют прогнозы.

Г. Базыкин: Последнюю фразу скажу: подводя итог, мне кажется, что сейчас прогнозировать ситуацию достаточно сложно. Это особенно сложно в России, где нет уверенности в надежности многих данных, но это сложно также еще и по объективным причинам. Михаил, скажите.

М. Тамм: Да, я хотел ответить на вопрос, что буквально несколько дней назад на сайте Мос.ру появились какие-то данные о смертности за апрель 2020 года, потому что это очень активно обсуждается. Это очень предварительные данные, по-видимому, насколько я знаю от коллег-демографов, которые разбираются в статистике смертности. Более-менее надежных данных можно ждать к концу мая, самых предварительных. А пока что они могут быть получены «методом догадки», эти данные, опубликованные московскими властями. Но, так или иначе, я согласен с Георгием, что, конечно, самая надежная и самая содержательная статистика — это статистика избыточной смертности тогда, когда она будет. Но она поступает… даже если мы поверим в эти предварительные данные, которые через 13 дней поступили, мы получаем данные о заболеваемости на начало апреля в середине мая. Это очень большая задержка, очень сложно принимать решения. Понятно, что это самые лучшие статистические данные, но приходится работать оперативно с другими, которые хуже.

Г. Базыкин: Изо всех этих проблем то, что вчера говорила Голикова, что нужно принимать решения об открытии или закрытии каких-то регионов индивидуально для этих регионов, ориентируясь на это репродуктивное число, если оно меньше 1, то можно открываться, если больше, то нельзя. Это мне кажется здравым, но немного опасным в нашей ситуации, потому что, действительно, данные плохие. У меня нет ощущения, что у начальников есть какие-то другие данные, отличные от тех, которые есть у нас. И у меня есть ощущение, что у них есть данные немного более детальные, не вся статистика, которая есть, попадает в открытый доступ, но, тем не менее, качественно цифры те же самые. И по этим цифрам очень сложно оценивать, что происходит. И это большая проблема и такой, мне кажется, большой риск в современной ситуации, когда все будет пытаться приоткрываться. Но даже когда вы начинаете снимать локдаун и начинаете убирать меры по одной или большими группами, есть вещи, которые необходимо сделать. Прежде всего — тестирование. Причем, важно, чтобы число тестов было не только большим, но и очень быстрым. До какой-то степени тесты бесполезны через неделю после того, как взят мазок, потому что за эту неделю интенсивность, с которой человек передает вирус, уже упала, всех, кого мог, он уже заразил. В идеале тесты должны занимать несколько часов. Но и эти модели сейчас показывают недостаточно хорошо, у вас должна быть колоссальная эффективность отслеживания контактов и колоссальная эффективность изоляции этих контактов, чтобы тестирование само по себе и последующая изоляция контактов сработали в отсутствие других мер. И сейчас обсуждаются разные технические решения, можно делать апы на сотовых телефонах, которые за вас отслеживают ваши контакты еще до того, как вы узнали, что вы инфицированы. И, по-моему, это достаточно перспективно. Конечно, здесь возникают вопросы к хранению личных данных и так далее, но мы на войне. Это вторая вещь.

И третья вещь, я хотел чуть подробнее рассказать: вам абсолютно необходимо понимать, как вирус передается глобально. По Земному шару, в России. Какие основные пути, как устроены эти «завозы», сколько их было и так далее. Это направление, в котором мы сейчас работаем. Я хотел бы показать несколько слайдов. Идея очень простая. Заключается она в том, что вирус мутирует достаточно быстро. Время передачи вируса — примерно 7 дней. Мутирует он таким образом, что накапливает примерно одну мутацию за две недели. Другими словами, каждые две передачи где-нибудь в геноме этого вируса, который имеет длину 300 тысяч нуклеотидов, случается одна мутация. За все время существования этого вируса в человеческой популяции, каждая ныне живущая вирусная частица накопила в среднем 15 мутаций. И читая геномы вируса, секвенируя, вы можете эти мутации видеть, вы можете разделять вирусы на то, какой он разновидности, можно сказать, какого он штамма, хотя это нагруженное уже слово. И вы можете датировать событие и можете восстанавливать историю событий. Например, история, которая уже подробно разобрана. Она произошла в США в середине января. Там был идентифицирован пациент в штате Вашингтон, который приехал из Китая, он был изолирован и вылечен, в течение месяца все было спокойно. Тогда американские медицинские власти называли «случаем» только ситуацию, когда кто-то приехал из Китая, то есть передачу в сообществе было невозможно идентифицировать. А месяц спустя у совершенно другого человека в Вашингтоне был обнаружен тоже вирус, который был очень не похож на другие вирусы, которые в тот момент еще были где бы то ни было в мире, но был достаточно похож на тот, который «приехал» из Китая за месяц до этого. И отличался от него, как здесь нарисовано, тремя мутациями. И это сразу дало очень много информации. Одно наблюдение сразу сказало, что где-то в штате Вашингтон потихоньку происходила передача этого вируса между людьми в общей популяции. И эта передача происходила достаточно долго, значит, за это время было инфицировано большое число людей. Это момент, когда стало ясно, что внутри Вашингтона существует передача в сообществе и что дальше дело будет плохо, потому что в США штаты очень связаны друг с другом.

Какая здесь общая идея? Благодаря тому, что вы знаете общие мутации, вы можете секвенировать геномы вируса, вы можете восстанавливать генеалогию этого вируса. Например, здесь пациенты C и D, вы отсеквенировали у них вирус, видите, что последовательность этого вируса в точности идентична, это значит, что они либо заразили друг друга, либо заразились от одного источника. Поскольку мы знаем, что одна мутация вируса происходит примерно на три передачи, это значит, что их отделяет не больше трех передач друг от друга, в каком-то смысле — не больше трех рукопожатий. Пациент Е немного более далеко от них, А и В тоже далеки от них, но близки друг к другу и так далее. И вот таким образом вы можете восстанавливать генеалогические деревья. И когда в середине марта появилась первая последовательность генома вируса из Санкт-Петербурга, то первое, что мы сделали — посмотрели, где эта последовательность находится на эволюционном дереве всех последовательностей, которые были известны к тому моменту, и оказалось, что она находится в глубине такой большой ветви, которая в основном связана с Европой. Снаружи у нее последовательности европейские, с разнообразными странами Европы — Голландии, Франции, Дании и т.д. И практически наверняка можно было сказать, что это завоз из Европы, и это подтверждалось данными эпидемиологии, это была женщина, которая имела поездки в Европу.

Сейчас у нас есть 130 геномов в международной базе данных GISAID, которые получились из России. Это, конечно, очень мало, при том, что в России больше 200 тысяч случаев вируса, это какие-то маленькие доли процента. Но здесь карта, на которой нарисовано число инфекций на 30 апреля, когда появились самые свежие последовательности в этой базе. А кружками обозначено число последовательностей, геномов, которые у нас есть из соответствующих регионов. Здесь видно, что довольно много из Москвы, очень много из Питера, это связано с тем, что Институт гриппа из Питера очень интенсивно секвенирует. И когда мы все эти последовательности рисуем на эволюционном дереве всех последовательностей Земного шара, то мы видим очень интересную картину. Здесь серые — это последовательности не из России, а голубые линии, протянутые направо, обозначают последовательности из России. Это такое же генеалогическое дерево, здесь время течет слева направо, плохо видно, потому что последовательностей очень много, но что видно? Что было очень много завозов. Последовательности из России — это очень много разных отдельных независимых веточек на этом дереве. Каждая из таких веточек окружена, в основном, последовательностями из Европы. Практически все эти завозы были из Европы. По нашим оценкам, от 20 до 40 независимых завозов, по-видимому, в основном это были наши соотечественники, которые возвращались из Европы. Есть несколько завозов из Китая, но их относительно немного, всего 3 штуки. Второе, что мы видим: что эти последовательности образуют кластеры, группы близкородственных последовательностей. Такими разными цветами и полосками в правой части экрана обозначены такие кластеры передач. То есть, ситуация, когда у нас есть несколько последовательностей из России, которые очень близки друг к другу, но далеки от каких-либо других последовательностей где-то еще. Это однозначно сообщает нам, что была передача внутри России. Про некоторые из этих историй мы можем понять, что же произошло. Например, вот большой кластер оранжевого цвета, это один из известных очагов передачи в одной из российских больниц. Про некоторые мы понимаем гораздо хуже. Иногда это внутрисемейные передачи, тогда это буквально две последовательности рядом друг с другом, иногда это какие-то ситуации, когда последовательности очень близки, а что объединяет этих людей — не ясно. Тогда нужно смотреть, не живут ли они все на одной линии метро, например. Если так, то надо, может быть, дезинфицировать поезда на этой линии. Или не ходят ли они в одни магазин, потому что живут в одном районе?

Бывают кластеры, которые объединяют разные регионы России. Например, здесь можно видеть длинную коричневую линию — это близкие друг к другу последовательности, но часть из них выделена в Москве, а часть выделена в Якутске. Возможно, это один человек, который пролетел сквозь Москву, заразил кого-то там, после этого прилетел в Якутск и заразил уже там. Такие истории ужасно интересно разбирать. Кроме такого простого академического интереса, мне представляется, что это важно в прикладном смысле. Когда мы начнем открываться, у нас с неизбежностью будут появляться новые случаи. Тогда очень будет интересно понимать, что происходит. Например, мы открываем границы России и у нас начинают появляться новые случаи одновременно. Связано это или нет? Неизвестно. Может быть, это новые завозы, а может быть, новые передачи внутри России того, что там уже болталось. Когда мы секвенируем, мы это понимаем. Например, мы открываем какой-нибудь регион, снимаем меры — мы видим, что там появляются новые случаи. Являются ли они завозами откуда-то или это передача внутри этого региона? Мне представляется, что работу такого рода делать очень важно, и объемы секвенирования нужно радикально нарастить. Доля стоимости секвенирования сопоставима со стоимостью тестирования, и это то, что мы сейчас очень хотим делать, это очень интересно.

У нас по-прежнему нет ведущего?

Г. Шипулин: Огромное спасибо! У меня, как не специалиста в математике, вопрос, наверное, к Михаилу, потому что Вы сказали, что базовый коэффициент репродукции составляет где-то в районе 0.9, вчера говорили даже о его снижении в Москве. Тем не менее, буквально сегодня утром я распечатал страницу из «Медузы». Там приведена таблица, они в том числе на Вас ссылаются и говорят о том, что в Москве коэффициент репродукции 1.44. В пользу версии о том, что коэффициент в Москве больше, чем 0.9, говорит то, что есть рекомендация Голиковой, и мэр вводит карантин до первого июня. Есть определенные противоречия. Понятно, что «Медуза» — это не научный портал, но они очень тщательно анализируют ваши работы и ссылаются на них, приводят данные и Лондонской школы тропической медицины и (института?) Мельбурна, и у них все совпадает, я сам смотрел. Взять Москву — тут сейчас хорошее тестирование, но давайте сначала поговорим о точности оценки R в Москве, потому что мое мнение — что в Москве среди всех регионов для математиков наиболее идеальная ситуация для более точных оценок.

Д. Горшков: Уважаемые коллеги, я прерву вас на секунду. Меня видно и слышно?

Г. Шипулин: Да.

Д. Горшков: Перед тем, как Герман Александрович начнет свою часть выступления, хочу сказать, что у нас будет полчаса времени для ответа на ваши вопросы. Вы сказали о том, что в Москве ситуация хорошая. Я вообще считаю, что то, что очаг эпидемии находится в Москве, это хорошо, потому что в Москве есть возможность госпитализации, есть возможность тестирования, есть возможность лечения пациентов. Потому что в регионах такой возможности нет практически. Но это вступление, чтобы Герман Александрович начал свою презентацию.

Г. Шипулин: Я задал вопрос Михаилу: есть определенные условия, при которых наше правительство говорит о том, что карантин может быть ослаблен.

Д. Горшков: Свободные места в больницах, количество зараженных, количество смертей.

Г. Шипулин: Величина этого R. В принципе, в Москве эти условия сейчас соблюдаются. Правда, не учитывается критерий продолжительности пониженного R. Я бы еще ввел критерий, когда он должен быть меньше 1 — неделю, две. Потому что сегодня он меньше 1, а завтра стал больше единицы. Поэтому вопрос к Михаилу: почему так разнятся оценки сегодняшнего дня?

М. Тамм: Попробую ответить. Очень хорошо, что правительство озаботилось значением репродуктивного числа, но тот способ, которым они предлагают в данный момент измерять, он очень сильно будет флуктуировать день ото дня. Если не будет какого-то «усреднения» и какой-то проверки на устойчивость в течение нескольких дней, а еще лучше — недели или двух, то этот критерий станет бессмысленным. Что касается вашего вопроса: тут есть три соображения, по-видимому. Первое: если вы посмотрите на историю заболеваемости в Москве, то увидите, что у вас есть эта таинственная «ступенька» в первых числах мая, когда за четыре дня регистрированная заболеваемость выросла вдвое. И дальше вопрос заключается в том, считаете ли вы, что это дело прошлое и что вы уже смотрите на поведение после, начиная со 2 или 3 мая? Тогда есть основания думать, что репродуктивное число около 1 или чуть меньше. Если ваше «окно», за которое вы усредняете, включает эту «ступеньку», то, без сомнения, число будет больше 1. Второе соображение: если смотреть на то, что делает Дмитрий в «Медузе», то он принадлежит к той школе, которая считает, что надо смотреть на смертность, а не на заболеваемость. Понятно, что смертность запаздывает дольше, поэтому он эффективно смотрит на более ранний промежуток времени, и поэтому получает более устойчивые цифры. Есть еще несколько различий, более тонких технически. Главная идея, на мой взгляд, заключается в том, что, если вы включаете окрестность 15 апреля в ваши данные, то у вас все растет. Если вы смотрите на данные после 15 апреля, то вроде бы уже и нет.

Д. Горшков: Наверное, дело в том, что существует три ключевые даты: 15 апреля, Пасха и майские праздники. От этих дат и стоит отталкиваться, потому что все ждут очередного всплеска примерно через две недели.

М. Тамм: Посмотрим, будет ли какой-то «всплеск», связанный с майскими праздниками. Пока никаких данных нет, что-то сказать невозможно. Действительно, что касается закрытия или не закрытия Москвы — в Москве очень высокий... Помимо того, что коэффициент около 1 или даже меньше, но возможно даже и чуть больше 1, исключить, что это 1.05 никто не может в данный момент… Даже если коэффициент воспроизводства меньше 1, в Москве просто заболеваемость очень высокая. Как говорил Георгий, когда мы «открываемся», мы пытаемся начать контролировать эпидемию другими способами. За счет, например, массового быстрого тестирования. Если ситуация такая, что десятки случаев в сутки, то массовое быстрое тестирование наладить гораздо проще, чем если у вас 10 тысяч случаев в сутки. Поэтому понятно, что Москва хочет, чтобы коэффициент воспроизводства у нее стал меньше 1, но и абсолютное количество случаев снизилось, чтобы можно было другими способами пытаться удерживать ситуацию под контролем.

Д. Горшков: «Удерживать ситуацию под контролем» — это значит еще полгода сидеть в четырех стенах, а люди этого делать не могут. Некоторые говорят о том, «зачем вообще нужно было вводить карантин, если болеет весь мир и по прогнозам медиков всех стран 75% всего населения мира переболеет». Что вы думаете по этому поводу?

М. Тамм: Если 75% в мире переболеет, то карантин вводить не надо, естественно. Мы пытаемся сделать так, чтобы 75% населения в мире не переболело. Именно этим мы и занимаемся, весь мир занимается уже третий месяц.

Г. Базыкин: Если 75% населения в мире переболеет, то порядка 1% населения умрет. Это не то, чего мы хотим добиться. И ни в каких странах, где сейчас инфекция идет на спад и число новых случаев близко к 0, число переболевших не достигает 75%. Где-то оно очень низкое, где-то близко к 0, где-то в районе 10%, но все страны, которые каким-то образом с этим справились, они справились не потому, что все переболели, а потому, что эту штуку задавили.

Д. Горшков: Если брать чат, в котором задаются вопросы, есть один вопрос, который связан с двумя видами распространения. Тот, который шел через Иран и через Европу, и тот, который шел через Китай и США. Один вирус более свирепый, а второй — более мягкий. Тут вопрос к Георгию: что Вы думаете по этому поводу?

Г. Базыкин: Это очень распространенная сейчас дискуссия, многие обсуждают. Вообще, важный вопрос: эти мутации, которые происходят в этом вирусе, они функциональное значение имеют, они влияют каким-то образом на свойства этого вируса? Или нет? Они ужасно полезны для того, чтобы нам прослеживать генеалогию, а важны ли они сами по себе? И на самом деле по консенсусному мнению для большинства этих мутаций надежных свидетельств того, что они как-то изменяют свойства этого вируса, пока что нет. Ситуация может измениться. Есть некоторая мутация, например, D614G, про которую, наверное, сейчас идет речь, которая очень распространена — один вариант очень распространен в Китае, другой — в Европе. И мы знаем, что, по-видимому, там характеристики инфекции тоже получаются очень разными в Китае и Европе. Проблема в том, что в Китае и Европе очень много всего отличается, помимо свойств вируса, который там ходит. И поэтому сейчас очень сложно отделить эпидемиологические причины этих различий между протеканием инфекции, и связанные с этим вирусом. Там сейчас появляются какие-то экспериментальные данные по тому, что эти мутации могут иметь функциональное значение. Я думаю, что ситуация будет проясняться, я думаю, что какие-то мутации, которые насколько-то изменяют свойства этого вируса, будут появляться. Я не думаю, что сейчас критично, если мы думаем про создание новой вакцины — люди опасаются, что к тому моменту, когда мы сделаем вакцину, она уже устареет, потому что вирус уже эволюционирует в сторону. Я не думаю, что это будет проблемой, потому что то же самое у нас с гриппом, но, тем не менее, вакцина от гриппа у нас имеет некоторую эффективность и главное — имеет некоторую кросс-реактивность. Вакцина, которая создана для гриппа предыдущего года, до какой-то степени защищает от гриппа этого года. Поэтому прямо сейчас нам нужно победить вирус, который у нас сейчас есть и не волноваться про то, как он изменится в будущем.

Д. Горшков: Вопрос к Герману Александровичу в первую очередь. Его задают уже неоднократно в связи с актуальностью скорости диагностики — что она должна быть быстрой: почему не слышно о применении изотермической ПЦР?

Г. Шипулин: На самом деле у нас есть два решения. Не могу сказать, что они оба удачные, есть свои недостатки, но они есть. Есть компания Mirai Genomics — казанско-японский проект, я очень хорошо с ним знаком. В основе лежит SmartAmp. Проблема в том, что это японское решение, там есть свои особенности. И это все достаточно быстро делалось, прямо во время эпидемии, и оно не доработано для широкого тестирования. Оно подходит для решения индивидуальных задач. У меня есть и претензии к конструкции самого набора. Что касается «Генериума», там тоже достаточно быстро было сделано решение, тоже есть вопросы к решению, но, в принципе, эти два решения на рынке есть, они используются, тестирование проводится. В нашем институте тоже заканчивается разработка решения — это будет LAMP, это будут зонды для выявления ампликонов, будет внутренний контрольный образец — специалисты поймут. Единственное, над чем мы сейчас работаем — над быстрым методом выделения, потому что понятно, что если сама реакция будет идти быстро, а выделения будут идти долго, то такой метод никому не нужен будет. С появлением у нас методики я думаю, что быстрые методы получат еще большее распространение. Возможно, что в ближайшем будущем мы даже ПЦР заменим этими методами. Вопрос идет о массовом тестировании. Я полностью согласен с Георгием и Михаилом, что задержка с попаданием данных очень важна для построения моделей. На практике дело даже не в скорости самого тестирования, тестирование ПЦР идет 2–3 часа, в принципе, если постараться, можно результат на следующий день выдавать. В Москве, по крайней мере. Была проблема в том, что по неведомым мне причинам очень долго действовал режим, практически на протяжении всего марта и апреля, когда данные, которые получали московские лаборатории, должны были верифицироваться одним из учреждений Роспотребнадзора.

М. Тамм: До сих пор продолжается.

Г. Шипулин: Я очень хорошо эту ситуацию знаю. Там задержки тестирования — само тестирование занимало от недели и больше. После получения результатов. Понятно, что когда ситуация развивается остро, пациент уже лежит на больничной койке или в реанимации, не дай бог, и тут он не получает результата на протяжении 10 дней, это кошмарная ситуация. К счастью, она сейчас изменена. Кстати, хотел сказать, что, возможно, скачки связаны с особенностями лабораторной диагностики в Москве. Что произошло за вторую половину апреля? Два события: полностью изменился спектр используемых наборов, которые вначале были навязаны в Москве. Их удалось вытеснить и заменить на более совершенные наборы, более точные. Более чувствительные. Спрашивали в Интернете — проводились ли сравнения наборов? Мы в своем институте сейчас закончили такое сравнение. Сейчас зарегистрирован 21 набор, мы сравнили где-то 5. И четыре показали полностью воспроизводимые результаты. Какие-то наборы были более чувствительные, мы заметили разницу процентов в 10–15. Тот набор, который использовался в Москве в марте-апреле и который удалось вытеснить, он давал результаты по чувствительности в два раза хуже. Понятно, что это кардинальным образом должно сказываться, график должен по-другому выглядеть, если эти данные скорректировать. Можно опросить лаборатории Москвы — когда они перешли на более чувствительные наборы, насколько они были более чувствительными. Это можно учесть для корректировки модели, особенно для начального периода. Тогда, может быть, не будет таких необъяснимых скачков, их можно будет объяснить чувствительностью набора и переходом на другие наборы. И второе событие: это то, что Москва отказалась от безумного перетестирования в одном из учреждений Роспотребнадзора. Данные начали выдавать гораздо быстрее, сняли эту искусственную причину.

М. Тамм: Я знаю, что этот фактор есть, и думаю, что это действительно работает в пользу того, что истинные значения коэффициентов воспроизводства ниже, чем то, что кажется. По сути дела, поскольку у нас нет даже ежедневных данных по Москве просто об объеме тестирования, даже не о качестве, просто в режиме сколько за каждый день, периодически, раз в неделю-две московские власти рассказывают, сколько они проводят тестов, но конкретного хода по дням нет. Поэтому все поправки оказываются очень приблизительными. Можно надеяться, что за счет того эффекта, который вы описали сейчас, эта поправка чуть-чуть больше вниз, чем она была. Кроме того, мы видим, что в московских данных есть такая необъяснимая «ступенька», локализованная буквально на четырех днях, а тот процесс, который вы описывали, все-таки проходил всю вторую половину апреля и начало мая, и он не должен был, по идее, дать такой узкий всплеск. По-видимому, там действительно было довольно резкое увеличение объема тестирования. С одной стороны, московские власти говорили «в два раза», с другой стороны, судя по их собственным отчетам, не 60%, но это тоже очень большой рост. Безусловно, он объясняет часть этой «ступеньки», но другую часть, кажется, невозможно объяснить ничем другим, кроме как 15 апреля. Но, так или иначе, в среднем по всей истории последнего месяца, я думаю, что тот эффект, который вы описываете, он существует, и он говорит в нашу пользу, а наша польза — это снижение коэффициента воспроизводства.

Д. Горшков: Мы сегодня стали говорить и об особенностях вируса, о том, что существует два основных вида вируса, которые гуляют по миру. Один пошел через Китай, Иран и Европу, другой пошел из Китая напрямую в США. Можно ли говорить о том, что особенностью заболевания в России является количество заболевших детей? Несколько московских клиник закрыто именно под «детский COVID». В мире не существует такого количества заболевших детей.

Г. Базыкин: Я практически уверен, что это не связано с отличиями вируса в России. Просто в начале, когда были первые случаи, в России было малое число инфицирования среди пожилых людей, по-видимому, это было связано с тем, что большая часть случаев тогда были «завозные» и приезжали в основном люди средней возрастной категории. Дальше — то, какие именно возраста болеют, я практически уверен, связано с тем, каким именно образом распространяется вирус. Я не знаю, почему именно в России дети перепредставлены, последний раз, когда я смотрел, это не было так, но, если это так, то это интересно, но это говорит нам о том, как передается инфекция. Я не думаю, что это нам что-то говорит о свойствах вируса. Как я говорил, в России очень неоднородный вирус, и он в основном представляет собой много разных завозов многих разных вирусов из Европы. Нет никакого специального «российского» штамма вирусов, это очень большое разнообразие. И в среднем свойства «российских вирусов» самих по себе должны быть, даже если эти мутации какую-то важность имеют, должны быть такими, как в среднем свойства вирусов из Европы.

Д. Горшков: Герман Александрович, скажите, пожалуйста, если говорить о тестировании в США, то там тестируют только тех людей, которые подают признаки заболевания. В России пройти тест может любой желающий за определенную плату. На Ваш взгляд кого нужно тестировать, а кого не нужно?

Г. Шипулин: Мое мнение, что нужно тестировать и больных и контактных. Это не только наша практика. В Сингапуре, где население относительно небольшое, они смогли себе позволить быстро разработать необходимые тесты. Они выявляли практически каждого, кто контактировал, и это позволило очень быстро выйти на существенно гораздо более низкий показатель R. Другое дело, что наша страна огромная, понятно, что мы не смогли очень быстро обеспечить необходимым количеством тестов, поэтому вначале тестировали только заболевших, но сейчас количество тестов возрастает. Появляются новые производители, новые наборы на рынке. Поэтому идеально было бы всех, кто контактировал, как можно раньше тестировать и выявлять, каким-то образом изолировать. Это очень важно. Хотя бы в своих квартирах, на дачах и так далее. Это было бы существенным вкладом в то, чтобы вирус дальше не распространялся.

Д. Горшков: Все говорят о том, что обязательно будет вторая волна. Будет ли она с математической точки зрения и с точки зрения медицинской? Летом или осенью, когда все вернутся в города и вновь будут контактировать? Что такое «вторая волна» и будет ли она?

М. Тамм: Можно я среагирую на два предыдущих вопроса? Пункт первый. Судя по массовым тестам на антитела, нет преимущественного заражения той или иной возрастной группы. То, что детей в числе известных зараженных меньше, чем в среднем по населению, и это так же и в России, и в Европе, и в США, это связано с тем, что дети болеют в среднем более легко, поэтому среди них просто меньше определяемость. Если смотреть на наличие антител, то нет никакой разницы. Что касается тестирования, я бы хотел добавить, что если мы будем сейчас снимать карантин и больше ничего не будем делать, «вторая волна» наступит немедленно. Ни в каком сентябре или июле. Как только мы все выйдем на улицы и расслабимся, мы немедленно получим «вторую волну». Поэтому если мы хотим действительно прожить так, чтобы 80–90% не переболели, мы должны продолжать подавлять распространение эпидемии какими-то другими способами. Не способом «все сидят дома». И делать это все время. И один из важнейших способов, важнейший инструмент, как мы можем добиться того, чтобы «второй волны» не было, это тестировать, как бешеные, всех людей с минимальными симптомами ОРВИ и все их контакты. А дальше, конечно, сентябрь — несколько более опасный месяц, чем конец июля или начало августа, но общая идея заключается в том, что как только мы расслабимся и потеряем бдительность, так мы и схлопочем «вторую волну». А если хранить бдительность все время до получения вакцины, то мы эту «волну» можем не получить вообще.

Д. Горшков: Всему миру уже понятно, что пока не будет вакцины, с этой заразой мир не справится. Поэтому, естественно, все ждут вакцинации. Спрашивают, насколько эффективна вакцина от гриппа? Думаю, что ответ очевиден — штаммы разные. Скажите, а как мы можем уберечь врачей? В России уже больше 160 врачей погибло, но в других странах эта цифра гораздо меньше.

Г. Шипулин: На первом месте в больницах должны быть противоэпидемические мероприятия. Регулярное тестирование врачей, защита врачей с помощью мер защиты. Даже с этими условиями у врачей не будет 100% защищенности, но меры разработаны, их нужно соблюдать. Не должно быть каких-то проблем с поставками защитных масок или костюмов. Общие правила должны соблюдаться, это не только в нашей стране, но и во всем мире. И не только с этим вирусом, в борьбе с Эболой погибло большое количество врачей.

Д. Горшков: Герман Александрович, скажите, а когда-нибудь появятся экспресс-тесты в аптеках?

Г. Шипулин: Насколько я знаю, то, что вы называете «экспресс-тестами», иммунохроматографические тесты, в настоящее время в России пока еще не разработаны. Я думаю, что если они появятся, то это будет достаточно поздно, но за лето они в России появятся. Наверняка зарубежные тесты будут сделаны. Мы тоже такую работу запланировали, но это долгая работа, 2 месяца надо на получение антител, дальше уже на создание самого теста.

Д. Горшков: Точка зрения каждого о том, как произошел этот вирус? Путь развития его лабораторный или биологический?

Г. Базыкин: Безусловно, это природный вирус, который имеет природное происхождение, он не синтезирован искусственно. Можно рассматривать вопрос, «подращивался» ли он, находился ли он в Уханьском институте? Мне кажется, что свидетельство в пользу этого очень слабое, социологически и генетически. Он очень мало отличается от природного вируса, от тех вариантов, которые мы видим у летучих мышей. Так или иначе, вне зависимости от того, что происходило в этот раз, такая ситуация может произойти снова, вирусы имеют свойство «перепрыгивать» в людей из всяких других видов. Так было многократно даже за последний век и будет происходить снова.

Д. Горшков: Герман Александрович, а ваша точка зрения? Мог ли вирус быть создан искусственно?

Г. Шипулин: Я бы не исключал такую возможность. Мы очень много живых вакцин сделали путем адаптации диких вирусов. Возможно, такие работы велись в Ухане, мы этого не знаем. Очень много неизвестного, чтобы сказать «да» или «нет». Потенциально возможно, но доказательств никаких нет.

Г. Базыкин: Если можно, я уточню. Когда речь идет об искусственном происхождении, имеется ввиду либо синтезированный вирус de novo, либо рекомбинантный. Следов ни искусственного синтеза, ни рекомбинации нет. Подращивался ли он в этом институте — сказать сложно, мы видим следы, которые похожи на следы адаптации к млекопитающим, связано ли это с подращиванием там или связано это с нахождением в каком-то «промежуточном хозяине» — сейчас сказать очень трудно.

Г. Шипулин: Необходимо, чтобы наши китайские коллеги подробно рассказали, что они делали с этим вирусом в лаборатории. Без этих данных мы можем только предполагать.

М. Тамм: А есть какие-то свидетельства того, что есть какой-то естественный отбор между этими различными штаммами, что кто-нибудь кого-нибудь вытесняет?

Г. Базыкин: Чтобы был естественный отбор, нужна функциональная значимость этих мутаций. Сейчас есть некое свидетельство того, что какие-то варианты, в частности, знаменитый D614G растит свою частоту не только глобально по всему Земному шару, это можно было бы объяснить «эффектом основателя», но и в конкретных участках Земли. Были графики по отдельным штатам в США, там медленно растет частота этого варианта, как будто он вытесняет другой вариант. Мне эти результаты представляются не на 100% убедительными и консенсус в сообществе тот, что надо подождать еще немного, прежде чем говорить, что это реальные мутации, которые каким-то образом влияют на свойства вируса. Здесь важен эксперимент, а эксперименты там тоже не очень надеженые. Я бы еще немного подождал, еще немного посмотрел.

Д. Горшков: Частый вопрос в чате: «Будет ли проводиться компания по массовому тестированию на антитела с достаточным большим числом ложноположительных результатов, не станет ли это отрицательным фактором для наступления второй волны эпидемии? Массовое тестирование не даст ли большое количество ложноположительных результатов? Люди расслабятся, получат отрицательные результаты и из-за этого получат «вторую волну»?

Г. Базыкин: Речь идет о ложноположительных. Действительно, тесты на антитела имеют не 100% чувствительность и не 100% специфичность. Чувствительность и специфичность у них заведомо меньше, чем у ПЦР. Поэтому применимость их к анализу всей популяции очень сильно зависит от того, на какой стадии эпидемии вы находитесь. Грубо говоря, если у вас «положительных» 1% — инфицированы или переболели, а специфичность тестов — 5%, то тогда большая часть положительных результатов, которые вы получаете, будут ложноположительными и тест в большой степени бесполезен для того, чтобы понимать, что происходит в популяции. Если у вас инфицировано 50%, то даже если у вас специфичность 5%, польза от этого теста большая. Здесь такие байесовские статистические соображения очень важны, и эти тесты не бессмысленны, конечно, понимать, что именно происходит в популяции, очень важно. Уже по серологическим данным мы знаем, что в некоторых ситуациях в некоторых местах доля инфицированных гораздо больше, чем число известных случаев.

Г. Шипулин: Очень важны как сравнительные испытания, сличительные испытания наборов реагентов для РНК и антител, так и внешняя оценка качества действующих лабораторий. К сожалению, сейчас у нас я бы не мог похвастаться тем, что мы владеем данными о том, как работают разные ПЦР-системы. Эта работа должна делаться как Росздравнадзором, так и научно-исследовательскими институтами, всеми заинтересованными лицами, потому что мы все должны понимать, насколько данные на одном наборе соответствуют данным на другом. Они могут отличаться многократно. По внешней оценке качества тоже нужно сказать, что создана необходимая панель контрольных образцов для внешней оценки качества ПЦР-наборов, и с ПЦР-наборами, я думаю, в ближайший месяц картина станет ясной. И все эти данные поступят на стол лицам, принимающим решения. С серологией ситуация должна идти по аналогичному пути, наверное. Должны быть панели контрольных образцов, должны быть сличительные испытания. Надо сказать, что есть западный опыт. На портале PCR.news цитировалась работа из Нью-Йорка, если не ошибаюсь, когда авторы взяли 10 наборов, которые уже существуют в США, и провели следующие испытания: они взяли сыворотки от пациентов до эпидемии, где не должно быть специфических антител. Посмотрели — дают ли эти наборы какие-либо ложноположительные результаты, и выбрали из них те, которые не дают. Потом они сравнили их и выбрали из 10 три, которые давали более-менее хорошие результаты, все остальные семь забраковали. Мы сейчас знаем, что появились производители наборов в России. Мы не знаем, насколько эти наборы хороши. Потому что все понимают, что кроме актуального коронавируса есть еще около 6 видов коронавирусов, которые циркулируют в популяции независимо, и они могут давать перекрестные антитела. Соответственно, если набор будет давать перекрестные реакции, то такой набор не нужен, он будет выявлять… Знаете, что первые результаты, которые были в Пироговском центре обнародованы, по ним чуть ли не каждый врач имел эти антитела. Фантастика. Нельзя сказать, что они очень большое количество пациентов имели на тот момент. Не было массовой заболеваемости. Скорее всего, это были ложноположительные результаты, но разобраться можно только путем сличительных испытаний, что необходимо будет сделать в ближайшее время. И только после этого эти тесты на антитела применять в России.

Д. Горшков: У нас два вопроса, связанных с тестом Biozek. Насколько он точен? Почему он у больных с картиной дает отрицательный результат?

Г. Шипулин: Насколько я знаю, могу ошибаться, это китайский тест. Это иммунохроматографический тест, насколько я помню. Он по чувствительности должен уступать иммуноферментному анализу. Но ничего нельзя сказать, не проверяя набор. Нужно обязательно проводить испытания, после них можно сказать, насколько тот или иной тест хорошо работает.

Д. Горшков: Один из главных вопросов: действительно ли COVID-19 стал гулять по миру в декабре месяце или он уже гуляет давно и достаточно большое количество людей, которые болели в ноябре, декабре, январе переболели именно коронавирусом?

М. Тамм: Нет, он ходит с декабря месяца. Точка.

Д. Горшков: То есть, осенью был не COVID-19?

М. Тамм: Нет.

Д. Горшков: А в чем подтверждение, если тестов не брали?

М. Тамм: Клиническая картина. Если бы он ходил в октябре-ноябре, в больницах было бы ровно то, что происходит сейчас. Мы не могли бы этого не заметить, это же очевидно.

Г. Шипулин: Прямых доказательств того, что этого не было у нас в стране, нет. Есть косвенные показания. Но я склоняюсь к мнению Михаила, что события в Китае в декабре-январе свидетельствуют о том, что это было первое проникновение вируса.

Д. Горшков: В самом начале нашего сегодняшнего вебинара у нас были два вопроса к Михаилу: «Опирается ли оперштаб РФ на научную модель развития эпидемии при принятии решения о карантине?» и «Кто из ученых, владеющих разработкой модели, входит в число экспертов оперативного штаба РФ?».

М. Тамм: Я не знаю ответа. Как-то я участвовал в интернет-семинаре по поводу моделирования этого дела Академии наук РФ, и, если верить словам Президента Академии наук, начальство смотрит на какие-то иностранные модели, доступные в интернете. Типа «сингапурской модели», которая является чистой попыткой фиттинга данных, довольно бессистемной. Поэтому ответа я не знаю. Я надеюсь, что кто-то там есть, но мне ничего не известно.

Д. Горшков: Подведем итоги вебинара. Михаил, скажите: есть ли «плато» или нет, какие ваши прогнозы с математической точки зрения?

М. Тамм: Главные мысли: ничего невозможно сделать, если у вас нет более-менее надежной статистики. В некоторых регионах статистика есть, надо помнить, что она с очень большой задержкой. Вторая мысль: я думаю, что то, что мы видим, это не самопроизвольное поведение общества самого по себе, а результаты принимаемых мер, поэтому надеяться на то, что «все само рассосется», не надо, надо надеяться на то, что меры будут работать, Меры сейчас работают довольно умеренно неплохо, если говорить про Москву. Мы находимся на плато, я думаю. Другое дело, что «плато» — это не победа. Нам хотелось бы увидеть снижение. Оно если и есть, то ужасно медленное. Ускорить снижение можно другими способами, не увеличением карантинных мер, люди не могут бесконечно сидеть дома. Либо увеличивать снижение социальным дистанцированием — маски и т.д., либо это максимально быстрое и четкое тестирование всех заболевших, их контактов и изоляция. Если это делать очень эффективно, то это само по себе может подавить эпидемию. Даже если мы и не умеем делать это суперэффективно, все равно это помогает.

Г. Шипулин: Мое мнение, что к осени все это не закончится в России и во всем мире. Я хотел поблагодарить Михаила за его такой подвижнический труд, потому что мы, благодаря ему, начинаем хоть что-то понимать в прогнозировании. Лето — это передышка. Школы закрыты, студенты и так далее. Это должно благоприятно сказаться на событиях. Что будет осенью — тяжело предсказать. Но благодаря тому, что тесты становятся более совершенны и их появляется большее количество, я думаю, что модели, которые Михаил строит, будут все более точными, и к осени мы будем лучше понимать, что происходит в нашей стране.

Д. Горшков: На ближайшие полгода главным словом в мире будет слово COVID; на сегодняшний день в России заболело больше 232 тысяч, а в Америке цифра уже приближается к полутора миллионам, наверное, все-таки количество заболевших в России будет тоже более 500 тысяч к концу эпидемии. И самое главное, что бы ни происходило, слушайте советы врачей: перчатки, маски. 30–40 рублей в день помогут вам не заболеть.

М. Тамм: А главное — на заразить окружающих, потому что больше половины заражений происходят досимптомно или бессимптомно, и человек, который носит маску, представляет меньшую опасность для окружающих. Это важно понимать, что вы не только себя защищаете, но и окружающих от себя защищаете.

Д. Горшков: Большое спасибо! Это был
проект, который осуществляется благодаря главному порталу о молекулярной
биологии, медицине и диагностике PCR.news,
подписывайтесь на нас, заходите в нашу группу в ВКонтакте и в Фейсбуке. Сегодня
мы говорили о прогнозах развития коронавируса в России. Встретимся в ближайшее
время. Ответы на ваши вопросы, которые не прозвучали, мы дадим письменно. Наш
вебинар будет выложен в социальных сетях и в Ютьюбе. Спасибо!

Добавить в избранное

Вам будет интересно